【关注】J.P. Morgan上的几款肿瘤免疫产品

近几年，免疫肿瘤学已成为癌症研究和药物开发中最有前途和发展最快的领域之一。提到免疫药物，人们都会不约而同地想到几款免疫产品，如Yervoy、Opdivo和Keytruda等，这些免疫治疗药物均已成功上市并取得不凡成就；或许也有人员会关注一些临床在研的潜在“明星”药物，如Incyte的IDO抑制剂Epacadostat 等。不过，尽管免疫治疗取得了令人瞩目的进展，但免疫肿瘤药物仍对许多癌症患者不能完全应答或者已经存在抗性。在此，我们抛开明星药物的光环，一起来看下几款其他免疫药物，这些药物的所属公司均参加了2018年的J P.Morgan大会，他们的产品又有那些特点呢。

Toll样受体（TLRs）是一类蛋白质，是先天免疫系统的重要组成部分。它们本质上就像烟雾报警器，当探测到故障时发出警报。已知存在数十种不同的TLR。Idera和Dynavax的研究主要包括TLR9，对TLR7和8也有研究。

Idera通过自身TLR免疫调节设计平台，设计开发具有调节免疫开关的药物。目前在研的TLR9激动剂IMO-2125，就充分挖掘了肿瘤环境中免疫系统的天然功能。通过临床前和临床实验证实，连用Ipilimumab可以实现对PD1疗法难治愈患者起到更深更持久的免疫反应。在J P.Morgan大会公布了IMO-2125联用Ipilimumab在PD-1难治性黑色素瘤的实验结果，10人中有5人（50％）响应、 7人（70％）获得疾病控制以及存在长达1年以上的PR。与Ipilimumab的联用已经入临床二期，且在PD难治性黑色素瘤适应症上获得FDA快速通道认证；此外，也在进行与pemrolizumab联用的临床试验和作为单一疗法在黑色素或其他实体瘤中的临床试验。

Dynavax目前有两个处于临床阶段的TLR抑制剂，SD-101和DV281。SD-101是一种专属性的TLR9激动剂，旨在引发对癌症潜在的有效性和针对性的免疫反应；通过靶向浆细胞样树突状细胞早期和晚期的TLR9，刺激多种肿瘤杀伤机制。SD-101也是同时针对TLR9两条主要信号通道的高效激活剂：一条途径刺激干扰素-α的快速生成，从而刺激多种关键活性，如激活自然杀伤细胞和阻断免疫抑制，促进Th1和CD8+T细胞进入肿瘤细胞等；第二种途径能够诱导肿瘤特异性毒性CD8+T细胞的产生和活化。此外，通过TLR9刺激相关肿瘤杀伤活性在肿瘤细胞的集聚，死亡的肿瘤细胞又可以刺激记忆T细胞的产生，维持长期的治疗效果。由于SD-101是通过天然免疫应答达到治疗效果，因此有可能在多种肿瘤中具有治疗作用，临床前数据也显示可以在实体瘤和恶性血液病患者中使用TLR9激动剂。 SD-101在多种小鼠模型单独使用或与免疫检查点抑制剂组合使用均表现出抗肿瘤活性。除了肿瘤体积缩小和存活率提高之外，与单独的抗PD-1相比，SD-101大大增加了CD8 + T细胞向肿瘤的浸润，显示了抗PD-1和SD-101之间的显著协同作用。

处于临床Ⅰ期的DV281同样也是一种新颖的吸入性TLR9激动剂，设计用于原发性肺癌和转移性肺癌，DV281与SD-101具有相似的生物活性和作用机制。在临床前的肺癌动物模型中表明，将DV281直接递送到带有肿瘤的肺部可诱导干扰素和细胞因子的产生以及T细胞的浸润，与在肿瘤内注射SD-101后观察到的应答类似。同时，动物模型还证实吸入DV281与PD-1抗体在降低肿瘤负荷和产生系统性与持久性的抗肿瘤反应方面有明显的协同作用。 PD-1/PD-L1的抑制剂已经成为最常见肺癌患者的标准治疗方法，Dynavax也将把重点放在DV281和PD-1抑制剂组合的临床开发上。Dynavax目前正在对非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行吸入DV281的1B期剂量递增临床试验。

APR-246已被证明能够重新激活突变型p53，p53肿瘤抑制基因是人类癌症中最频繁突变的基因，在所有人类肿瘤的发生率约50％。该突变通常与抗癌药物的耐药性和较差的总体生存率相关，仍没有有效的靶向药物获批，这是癌症治疗中重大的未被满足医疗需求。包括黑色素瘤在内的一些癌症表达野生型p53，但多是失活的和无功能的。APR-246已经显示可通过恢复野生型p53构象和功能来重新激活突变和失活的p53蛋白，从而诱导人癌细胞中的程序性细胞死亡。 临床前的研究证实，APR-246在多种实体和血液肿瘤（包括卵巢癌，小细胞肺癌，食道癌和急性髓性白血病等）中显示出抗肿瘤活性。此外，与传统的抗癌药物以及新机制为基础的抗癌药物显示强大的协同作用。I期临床研究已经完成，证明了在p53基因突变的血液肿瘤中具有优越的安全性以及良好的生物和临床反应。Ib期临床研究结合全剂量化疗（卡铂和聚乙二醇化脂质体多柔比星）也已完成，证明在高级浆液性卵巢癌（HGSOC）患者中具有良好的安全性。APR-246目前正在进行HGSOC患者的II期临床试验，并计划在其他癌症适应症中进行APR-246的Ib期临床研究。

在2018 J P.Morgan大会公布了APR-246与阿扎胞苷联合治疗MDS / AML的I / II期临床研究, 在患有p53突变的患者中，客观缓解率为83％，完全缓解率为66％，而该人群的护理标准分别为30-50%和20-30%。

台湾浩鼎（OBI Pharma）是一家台湾生物公司，成立于2002年，其宗旨是开发和许可针对未满足的医疗需求的新型治疗药物，包括Globo系列（Globo H），AKR1C3和其他有前景的靶标。

该公司针对Globo系列的新型First-in-class免疫肿瘤学产品组合包括：Globo主动免疫疗法疫苗Adagloxad Simolenin（OBI-822）、被动免疫产品OBI-888和OBI-999（Globo H ADC）；以及该公司First-in-class的AKR1C3靶向治疗药物OBI-3424（小分子前体药物），OBI-3424在醛酮还原酶1C3（AKR1C3）酶的存在下选择性释放强效DNA烷化剂。

Globo H是1983年Hakomori教授自人体乳癌细胞MCF-7中发现的糖脂类，它在很多癌症表面都有高度表现现象，如：乳癌，摄护腺癌及肺癌，近80％癌细胞表现Globo H糖类抗原，正常细胞表达量极低，甚至不会表达；因此，Globo H是理想的癌症免疫治疗标的。乳癌是女性中最常见的癌症，转移性乳癌五年存活率不到24.3％；台湾浩鼎与美国纪念斯隆 -凯特琳癌症中心（MSKCC）签订单独受让Adagloxad simolenin（以前为OBI-822），并将Globo H连接至KLH，发展Adagloxad simolenin为第一个针对转移式乳癌的主动式免疫疗法，希望借此提供未满足的医疗需求。MSKCC之前已分别在摄护腺癌及转移性乳癌进行Adamloxad simolenin临床一期试验，结果显示OBI-822相当安全，并有效刺激免疫反应对抗癌症细胞。目前，该产品正在进行国际临床Ⅱ期试验。

在肿瘤微环境中，CCR2相关细胞在很大程度上具有免疫抑制作用。这些细胞有效地帮助肿瘤躲避机体对肿瘤细胞的细胞毒性免疫反应。因此，抑制CCR2以及由CCR2调控的骨髓衍生细胞（MDSCs）可以导致释放针对肿瘤细胞的细胞毒性免疫应答并改善患者存活。ChemoCentryx之前完成了CCX872在健康志愿者的I期临床试验，结果表明，CCX872安全，耐受性好，适用于慢性或长期给药。目前正在开展CCR2相关抑制剂CCX872的胰腺癌Ib期临床研究，2018年将结束相关研究。由于阻断CCR2的药物已经在胰腺癌患者以及小鼠原位胰腺癌模型中显示出活性，ChemoCentryx坚信CCX872会是一种有前景的新型免疫治疗方法。

国内也曾有相关CCR2在肝细胞模型中的研究报道。通过建立多种小鼠肝癌模型（同源小鼠原位肝癌模型、术后复发模型、皮下接种模型等），利用新型CCR2拮抗剂或者CCR2基因敲除手段，发现阻断CCL2/CCR2信号也能够显著抑制肝肿瘤细胞的生长和转移、降低手术后复发、延长生存期。

在此，我们希望，会有更多的先进药物和疗法为患者带来更好的生活和健康。