参数放行是GMP的高级阶段

由于参数放行在我国仍属于一种新的无菌保证放行系统，在实施过程中，无论从管理理念，还是从操作技术上，都需要企业从基础做起，需要在提高管理水平与人员素质的同时，投入大量的人力和物力，对产品生产全过程进行细致透切的研究、设计，形成完备的生产质量保障体系，并在生产过程中严格执行，以实现控制目的。而从药品生产和质量管理的角度考量，参数放行将是未来部分制药企业的发展方向和与国际接轨的基础。

关于参数放行的实施，我们首先要清晰地了解以下几个问题：

问题1：参数放行与GMP的关联性

GMP管理强调的是过程控制和验证以及全员管理，是保证生产高质量产品的质量管理体系，GMP的实施，可将人为的差错控制到最低，防止药品被污染和降低质量。而参数放行强调的是质量风险管理，形成从设计到生产、放行的完整体系，通过系统控制，尽可能降低或杜绝系统风险对产品质量的影响，保证产品质量的稳定性。

参数放行的实施离不开生产过程中各关键参数的控制，采用经过充分验证的灭菌工艺来生产无菌产品，只要对生产过程实施可靠的监控，确保关键参数达标，就能获得比无菌检查更可靠的无菌保证结果。因此，只有在实施GMP规范要求的前提下，才有条件考虑实施参数放行；同时，要在GMP基础上监控药品生产过程的关键参数体系，只有关键参数符合预设标准时，才能判定产品合格。

参数放行体现了药品质量控制“以过程控制为重心”的基本理念，把对质量控制从事后控制转化为事前控制和事中控制，这恰恰体现了GMP的精神实质。所以说，参数放行是GMP的深化结果，是GMP的高级阶段。

问题2：参数放行和GMP的区别

一方面，参数放行系统要求建立更具针对性的细化和可量化的控制指标体系。这需要针对产品的研发、设计和生产的各个环节，以及可能发生的特殊情况，运用风险分析工具，针对生产和质量控制的各种数据，开展不同层次和级别的风险分析，提出并制定全面和有针对性的降低风险的措施。

由于GMP条款的原则和要求，是对药品生产所做出的普适性的指标、而不是针对某具体产品，因此，相较于参数放行系统所做的具体、量化的指标、标准和操作规程，GMP规范要求显得更为原则和框架化。

更严格、更具体地规范了生产过程的每一步操作。参数放行在设备变更和工艺验证、人员配置、原辅料采购、生产环境、生产过程、灭菌工艺、灭菌设备的验证及再验证等各方面都提出了非常严格的、明确具体的规定。如对GMP规范中没有要求，或是仅提出原则要求的内容：灭菌时间的长度、产品放行责任人的设置及其具体职责规定、无菌保证水平、灭菌设备和工艺要求，甚至对生产人员的着装规定等方面，均作出了具体的要求。

此外，参数放行系统具有更严格的生产准入条件。需要有多年生产管理和质量控制的数据积累，要求产品的生产工艺和技术必须十分成熟，以及技术人员对工艺流程有透彻了解；要求建立包括高水平的微生物实验室和试验设备在内的、完备的无菌保证系统，并有完善的微生物鉴别系统和微生物菌种库，能对产品和环境中分离得到的微生物进行深入的溯源调查，能制备生物指示剂并测定其在不同产品中的耐热性参数。

问题3：参数放行是否带来更优效果

第一、由于各方面参数更加严格，参数放行的执行会有利于提高临床用药的安全性。比如目前所有的药品都采取抽检，在一项PDA无菌测试结果显示，当6万支/批产品中不合格概率达到1%时，抽检20支样品能够检测到无菌阳性的概率仅为18.2%，抽检40支发现不合格品的概率也只有33.1%。而只有不合格概率达到30%时，抽检20支发现的不合格率才能到达99.9%。这说明抽检合格只是统计学意义上的“合格”。药品质量保证不能依赖最终的产品检验，而是取决于生产严格的质量管理。参数放行正是制定执行更加严格的要求。

而从我国的参数放行试点的情况看，无锡华瑞公司自2005年实施参数放行依赖，迄今共生产26164批次产品，其中因参数放行关键参数之一的灭菌前微生物超标而报废了1批产品，而该批产品无菌检验是合格的；广州百特在5年实行中，对2万批次产品的无菌检验各合格率为100%，参数放行的合格率则仅为99.94%。这说明参数放行的控制标准严于无菌检验。

第二、参数放行能够提升GMP管理与执行水平。参数放行必须在企业具有严格和高水平的GMP管理水平之后方能实施，参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为中心的基本思路，将对无菌药物品的质量控制从“事后控制”前移到各关键的生产、控制环节；实施参数放行并不是简单地取消无菌检查，而是从原辅料开始就对微生物进行控制，并贯穿整个生产过程的各个阶段。利用对生产过程所涉及到的其他因素，比如设置、设备、仪器运转等形成的关键参数控制来确保现实产品的无菌保证。

问题4：参数放行需要的基础和条件

从参考参数放行在国际上的实施情况和在我国的试点实践可以看出，参数放行的实施必须建立在两大基础之上：一是最重要的基础是政策、法律的依据；二是技术水平与能力。参数放行需要多方面综合条件均达到较高水平才有可能实行，具体包括法律依据及政策环境、GMP管理规范及基础、技术水平及装备要求、社会及企业的诚信体系以及行业指导和政府的监管等等。

观点分享

全国实施药品GMP已进入一个新阶段，而普遍推行参数放行的条件目前可能还不具备，但是江苏华瑞、广州百特这两家企业的实践给我们提供了宝贵的经验。参数放行的实施和药品GMP相比，要求有更量化的控制指标体系，有更明确、更规范、更严格的操作规程，对于保证药品的质量和临床用药安全非常重要，无疑企业的产品成本也相应增加，所以在这方面我们希望政府有关部门给予一定的政策鼓励。

我认为，作为行业协会或者作为监管部门，对于参数放行在我国还是比较新的现状，要借鉴国际上比较成熟的经验，应该给予更多的指导。监管部门应研究和探索适应参数放行的监管方法，帮助企业完成试验中的要求，进一步提高药品质量管理体系，提高无菌产品的保障水平。——中国非处方药物协会会长白慧良

参数放行系统是一个具有较成熟、完善、严格的药品质量、监控、控制放行实施系统，这个系统与GMP有相同点，也有区别。要求只有关键参数符合预设的一些标准以后，才能判定产品的合格并且放行，因此，它比GMP规范有更加严格和具体的要求，它是细化和可量化的，对生产准入条件要求更高，对人员素质、设备等一些关键参数，也有更严格的要求和准入标准。

第一，可以降低无菌检验的风险，提高产品质量和临床安全性，事后的控制，前阶段各个生产关键环节。

第二，在基于GMP管理理念上无菌保障的防御系统，最终检验更科学、更安全可靠，促进GMP管理水平的提高。　　

第三，具有很重要的学术研究意义，这方面可以提出很多我们以前没有考虑到的、很重要的学术价值。

由于参数放行与非参数放行产品在设计、生产和质量控制方面，具有明显差异，因此，建议价格主管部门从鼓励提升产品质量方面来考虑，对企业合理成本予以补偿，促进先进的生产方法的应用，对实施参数放行的企业及产品予以区别，也能充分体现了以价格为杠杆的引导企业技术进步的作用。——中国药科大学副校长陆涛

在电视上看到推介变频空调，说空调好在什么地方？是变频。那我们以后说药品“质量好在什么地方”时是否可以借鉴一下，可以向社会大众灌输一个理念，就是参数放行，无论医院其他行业还是老百姓都可以知道参数放行像变频空调一样，就是质量比较好的产品，对提高GMP，对参数放行的认知可能有更大的帮助。——中国药科大学教授 梁毅

实施参数放行的首要条件是能识别产品哪些是关键参数，也就是把这些最根本的产品与产品质量相关的要素识别出来、设计出来，乃至在生产之前通过它的验证。因此，在设计产品的时候，首先对产品的密封有完美的设计，采用什么样的包装形式，在什么条件下可以保证完好，尤其在运输、储存过程当中密封完好性能不能保障，这些在产品设计的时候就已经规划好，在最苛刻的条件下进行验证，时间长度要覆盖整个产品的生产周期。我的体会是，在参数放行实施的过程中，能帮助我们有效降低产品的风险。——江苏华瑞质量管理部总监马涛

从2005年试点到现在，我们公司生产出将近27000批的产品，其中99.9%的产品通过了参数放行，有27个灭菌循环超过5万袋产品因为关键参数不合格被废弃，这里要说明的是，所有这些废弃产品都通过了无菌检查，这个结果说明，参数放行比无菌检测更为严格，放行程序也优于无菌检查放行程序，是全球公认的、经实践证明最好的无菌保障方法。我认为，对参数放行理念的推广，有助于提高整个行业的无菌保障水平，降低无菌和内毒素污染相关的不良反应和药害事件。——百特质量部高级经理姚燕平

内容来源：医药经济报 作者：杨俊坚

搜索来源：蒲公英

原标题：参数放行是GMP高级阶段

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