2018这些新药聚焦全球目光！

　　近日，FirstWord对那些有望抢占2018年新闻头条的新药及上市产品的新剂型、新适应症进行了详细分析，大致勾勒出今年新药研发领域的丰收图。

　　预计吉利德科学（Gilead Sciences）今年将凭借其整合酶抑制剂bictegravir的新复方制剂夺回艾滋病药物市场的主导权。这个新复方产品是将bictegravir与恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）按照固定剂量（50/200/25mg）组成的三联复方抗艾滋病药物。吉利德有望凭此新产品削弱葛兰素史克（GlaxoSmithKline）旗下ViiV公司的Tivicay和Triumeq的势头。

　　尽管近年来Tivicay增长强劲，但ViiV公司重点开发的二合一复方制剂似乎没什么疗效优势，因为虽然其副作用有所降低，但有人认为复方制剂更容易产生耐药，因此对市场竞争没有多大帮助。

　　今年也将进一步确认PD-(L)1和IDO抑制剂联合应用对黑素瘤治疗是否有效。虽然Ⅱ期非随机临床试验的数据令人印象深刻，但要建立真正的临床治疗新标杆还得等“ECHO-30”Ⅲ期临床研究的结果。该研究将默沙东（Merck & Co.）的Keytruda和Incyte公司的epacadostat联合用于黑素瘤的一线治疗，试验预计将于今年上半年完成。

　　早期数据表明，Keytruda联合epacadostat的疗效与百时美施贵宝的PD-1/CTLA-4联合疗法（Opdivo/Yervoy）的疗效相当，且副作用更小。如果最新研究能得到积极的数据，那么已开展的针对其它肿瘤（包括一线治疗NSCLC）的Ⅲ期试验的结果的期望值也会升高。

　　罗氏（Roche）的Ocrevus去年横空出世，成功占领了多发性硬化症市场，新基医药（Celgene）的Ozanimod能否复制辉煌不得而知。Ozanimod的疗效可与口服药物Gilenya相媲美，且副作用小，减少了用药后监测的需求，神经内科医生有时会因为Gilenya的副作用而换用其它药。Ozanimod的Ⅲ期临床数据体现了其优势，但仍有一些观点认为该药前景不容乐观，特别是Gilenya的仿制药也将上市。

　　对于FDA提出的Olumiant潜在的安全问题，礼来（Eli Lilly）迅速作出回应，预计其将于今年初重新向FDA提交这一JAK抑制剂的上市申请，并争取在年底前获得批准。业内专家对Olumiant的疗效印象深刻，礼来需要从新产品中获得业绩增长动力。

　　Olumiant将为2018年免疫药物新药申请打头炮：新一轮Ⅲ期临床数据将继续显示艾伯维（AbbVie）的upadacitinib对类风湿性关节炎（RA）患者的疗效，最终可能在年底向FDA提交申请；吉利德和Galapagos公司联合开发的JAK抑制剂filgotinib治疗RA的Ⅲ期临床数据，以及艾伯维和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）联合开发的单抗药物risankizumab治疗银屑病的全部Ⅲ期临床数据，都将于今年上半年公布。在TNF单抗生物类似药来势汹汹的背景下，这些新药的出现成了这一治疗领域的新亮点。

　　预计安进（Amgen）和诺华联合开发的Aimovig将于5月17日之前获得FDA批准，其将成为第一个进入偏头痛药物市场的CGRP（降钙素基因相关肽）抑制剂。另外3种CGRP抑制剂的上市脚步也越来越近（梯瓦和礼来联合开发的抗CGRP药也有可能在今年获得FDA批准），这会带来激烈的市场竞争，这些抗体药物在预防和减少偏头痛发展频率方面具有相似的功效。2018年还将公布两种口服型CGRP抑制剂的重要临床数据。

　　去年5月，夏尔制药（Shire）公布了lanadelumab治疗遗传性血管性水肿（HAE）积极的Ⅲ期试验数据，预计其很快就会向FDA提交上市申请，并将于2018年底前获得审评结果。Lanadelumab是夏尔的预防性治疗药物Cinryze的“继任者”，该药将与杰特贝林(CSL Behring)的Haegarda争夺 HAE市场，后者已于去年6月获得FDA的上市批准。夏尔正努力提高lanadelumab的便利性，使其成为新卖点，上述两家公司都将从不断扩大的预防性药物市场中获益。

　　2017年艾伯维的股票显著上涨，主要是因为该公司最畅销的药品修美乐（Humira）在美国的专利保护至少要到2020年后才会过期，这使得投资者对艾伯维的信心不断上涨。

　　与此同时，艾伯维仍在努力开发新的产品。该公司一项关于Rova-T对小细胞肺癌疗效的Ⅱ期临床研究（TRINITY研究）结果将于今年得到，这可能为其今年晚些时候的上市申请铺平道路。2016年，艾伯维在以58亿美元对Stemcentrx公司的收购中获得了Rova-T的专利权，一直对其寄予厚望。

　　分析师认为，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）依然是制药巨头观望的“猎物”，因为其开发的用于治疗囊性纤维化的三联复方药物的新一轮Ⅱ期临床数据将于今年得到，且其VX-661/Orkambi复方（用于12岁及以上年龄的CTFR基因F508del突变携带者或纯合子的囊性纤维化患者）也有望获得FDA批准。但该公司未来面临的竞争威胁也可能会更加突出，因为Galapagos公司的囊性纤维化新药也十分出众，虽然其比福泰制药晚了大约两年。

　　Larotrectinib主要用于携带NTRK融合基因、不可手术切除或转移性实体瘤成人及儿童患者的治疗，与肿瘤组织类型无关。Loxo公司在上个月宣布，其已经向FDA提交了larotrectinib的新一轮新药申请。此前不久，Loxo公司与拜耳（Bayer）达成共同开发larotrectinib的合作关系。在此期间，罗氏也收购了生物技术公司Ignyta。后者的entrectinib也是用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤患者。

　　去年，默沙东的Keytruda获得FDA批准，成为第一个用于特定基因突变的多种实体瘤的治疗药物，即由微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺失（dMMR）基因变异引起的，不可手术切除或转移性的实体瘤。　　

　　亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）的ALXN121治疗新发的和转型的阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的Ⅲ期临床试验结果将于今年晚些时候得到，若数据乐观，该公司在生物技术领域会得到新的关注，ALXN1210也有望代替Soliris成为亚力兄制药的畅销产品。

　　PNH领域出现了更多竞争对手，亚力兄对ALXN1210的期望也因此升高。ALXN1210或许可为患者带来更多的便利，但关键在于它是否具有疗效优势。

　　2016年年底，百健（Biogen）和Ionis制药联合开发的Spinraza获得上市批准，成为首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药。现在AveXis也想分一杯羹，基于强劲的Ⅰ期临床数据，其新药AVXS-101今年晚些时候可以提交用于治疗1型SMA患者的申请。同时，百健也将启动其针对SMA患者的实验性基因疗法的临床试验。

　　近年来，GW制药的Epidiolex的临床支持数据一直在稳步积累，最近其进入了上市审评阶段，预计今年晚些时候将会获得FDA批准，用于治疗Lennox-Gastaut综合征（又称儿童期弥漫性慢棘-慢波（小发作变异型）癫痫性脑病）和Dravet综合征（又称婴儿严重肌阵挛性癫痫）。

　　去年9月，Alnylam制药及合作伙伴赛诺菲（Sanofi）公布了其RNAi药物Patisiran的Ⅲ期临床研究的首份积极数据，并很快向FDA提交了该药的上市申请。Patisiran主要用于遗传性ATTR淀粉样变性的治疗，预计将在2018年或2019年获得上市批准。

　　目前强生（Johnson & Johnson）还没有公布apalutamide的晚期临床研究数据，但其已经向FDA提交了关于apalutamide用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的上市申请，FDA最近授予了该药优先审评资格。2013年，基于Apalutamide（原名为ARN-509）在CRPC的Ⅱ期临床数据，强生以6.5亿美元预付款加3.5亿美元的里程碑费用收购了Aragon制药。

　　去年年底，诺和诺德（Novo Nordisk）的Ozempic（semaglutide）获得FDA批准，有望巩固其在GLP-1激动剂市场的领先地位。若口服剂型的semaglutide也能取得积极的Ⅲ期临床试验数据，其市场地位将进一步提高。专家认为，如果口服型semaglutide的疗效与注射剂相当，该药将有可能使糖尿病的治疗发生革命性变化，加速GLP-1类药物在糖尿病早期治疗中的应用。

　　2018年或许是确定PD-1和PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中该如何发挥作用的关键年份。阿斯利康（AstraZeneca）和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的Ⅲ期临床试验数据将公布，根据其就能确定PD-(L)1/CTLA-4抑制剂联合应用治疗NSCLC的疗效是否优于化疗。

　　尽管过去一年来人们对这个联合疗法的信心已经逐渐下降，但PD-(L)1与化学疗法相结合的疗效已经过验证，并赢得了认可。到今年年底，PD-(L)1/CTLA-4抑制剂联用与当前标准疗法的比较结果也将出炉。

　　近日，默沙东宣布Keytruda联合化疗（培美曲塞和铂类药物）一线治疗转移性非鳞状NSCLC的关键Ⅲ期KEYNOTE-189研究取得令人振奋的结果，其可显著延长患者总体生存和无进展生存期。

　　去年，阿斯利康消无声息地打了一场胜战，因为其Ⅲ期PACIFIC试验得到了积极的结果，表明PD-L1抑制剂Imfinzi可显著提高先前对现有标准疗法有响应的Ⅲ期NSCLC患者的无进展生存期。预计阿斯利康会在今年晚些时候更新这项研究的整体生存数据，这也许能确保Imfinzi的这项新适应症得到FDA和EMA的批准。然后，公司的重点将转为提高医生对该药的使用率，因为在Ⅲ期NSCLC患者治疗上，Imfinzi有望领先其它PD-（L）1抑制剂竞争对手2~3年而提前得益。

　　此外，去年首批CAR-T疗法——诺华（Novartis）的Kymriah和吉利德的Yescarta获批上市，今年这个市场仍旧是制药行业关注的焦点，人们都在观望这个革命性科学成果的商业化能否成功。

　　FDA也将对Juno Therapeutics的JCAR017的新增数据进行详细审查，看看这个CAR-T疗法的有效性和安全性是否具有优势。其早期数据较为亮眼，但在去年11月ASH年会上的报告显示其并无出众之处。

　　与此同时，Spark治疗公司的基因疗法Luxturna的商业化也受到广泛关注。

■编译 廖联明 

■来源 FirstWord

■编辑 陈雪薇

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