共识报告制定：中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组，全国幽门螺杆菌研究协作组
共识制定专家：刘文忠 谢勇 陆红 成虹 曾志荣 周丽雅 陈烨 王江滨 杜奕奇 吕农华
来源：中华内科杂志2017年7月第56卷第7期
特别鸣谢：吕农华教授大力协助供稿及刘文忠教授权威解读
我国H.pylori抗生素耐药率未纳入相关权威机构的系统监测，因此其耐药率的资料主要来自各项研究报道。H.pylori耐药可分原发耐药(primary resistance)和继发耐药(secondary resistance)，后者指治疗失败后耐药。我国H.pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星(氟喹诺酮类)的耐药率呈上升趋势[85]。近些年报道的H.pylori原发耐药率克拉霉素为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%[85,86,87,88,89,90,91,92]。H.pylori可对这些抗生素发生二重、三重或更多重耐药[85,86,87]，报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>25% [88,89,90]。总体上，这些抗生素的耐药率已很高，但存在一定的地区差异[92,93]。
与上述3种抗生素高耐药率相反，目前我国H.pylori对阿莫西林(0～5%)、四环素(0～5%)和呋喃唑酮(0～1%)的耐药率仍很低[85,86,94,95]。目前应用这些抗生素根除H.pylori尚不需要顾虑是否耐药。这些抗生素应用后不容易产生耐药，因此治疗失败后仍可应用。
随着克拉霉素三联疗法根除率下降，H．pylori Maastricht-4共识已推荐用非铋剂四联方案(PPI＋阿莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑)替代前者[96]。非铋剂四联方案根据其给药方法不同分为序贯疗法(前5或7 d口服PPI＋阿莫西林，后5或7 d口服PPI＋克拉霉素＋甲硝唑)、伴同疗法(10或14 d同时服用4种药物)和混合疗法(前5或7 d与序贯疗法相同，后5或7 d与伴同疗法相同)。这3种疗法中，伴同疗法服用药物数量最多，相对疗效最高[97]。克拉霉素或甲硝唑单一耐药即可降低序贯疗法疗效[88]，该方案在成人中的应用已被摒弃[3,4]。当克拉霉素和甲硝唑双重耐药时，该四联疗法事实上是PPI＋阿莫西林两联疗法，降低伴同疗法根除率[89,97]。当克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%时，伴同疗法也难以获得高根除率，故Maastricht-5共识不予推荐[4]。我国报道的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率已超过这一阈值[88,89,90]。
经典铋剂四联方案由PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑组成，这一方案确立于1995年[98]，先于1996年确立的标准克拉霉素三联方案[99]。由于后者疗效高、服用药物少和不良反应率低，因此很快就替代前者作为一线方案[100]。随着克拉霉素耐药率上升，后者疗效不断下降[101,102]，前者重新受到重视[96]。目前已有将铋剂、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中的新型制剂(Pylera)，在全球推广应用[97]。
我国的相关研究拓展了铋剂四联方案[94,103,104,105,106]，在第4次全国H.pylori感染处理共识报告中已推荐了包括经典铋剂四联方案在内的5种方案[107]。此后，我国的研究又拓展了2种铋剂四联方案(PPI＋铋剂＋阿莫西林＋甲硝唑，PPI＋铋剂＋阿莫西林＋四环素)[91,94,108]。这些方案的组成、药物剂量和用法见表2。这些方案的根除率均可达到85%～94%，极大多数研究采用了14 d疗程，含甲硝唑方案中的甲硝唑剂量为1 600 mg/d [91,94,95,103,104,105,106]。我国拓展的部分铋剂四联方案疗效已被国外研究验证[109,110,111] ，被Maastricht-5共识和多伦多共识推荐[3,4]，统称为含铋剂的其他抗生素组合。
表2 推荐的幽门螺杆菌根除四联方案中抗生素组合、剂量和用法
在克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑高耐药率情况下，14 d三联疗法(PPI＋阿莫西林＋克拉霉素，PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星，PPI＋阿莫西林＋甲硝唑)加入铋剂仍能提高H.pylori根除率[91,103,104]。铋剂的主要作用是对H.pylori耐药菌株额外增加30%～40%的根除率[112]。
尽管非铋剂四联方案的伴同疗法仍有可能获得与铋剂四联方案接近或相似的根除率，但与前者相比，选择后者有下列优势：铋剂不耐药[112]，铋剂短期应用安全性高[113]，治疗失败后抗生素选择余地大。因此，除非有铋剂禁忌或已知属于低耐药率地区，经验治疗根除H.pylori应尽可能应用铋剂四联方案。
某些中药或中成药可能有抗H.pylori的作用，但确切疗效和如何组合根除方案，尚待更多研究验证。
经验治疗推荐了7种铋剂四联方案，除含左氧氟沙星的方案(作为补救治疗备选)外，方案不分一线和二线。所有方案中均含有PPI和铋剂，因此选择方案就是选择抗生素组合。
根除方案中抗生素组合的选择应参考当地人群中监测的H.pylori耐药率和个人抗生素使用史[4,114]。不论用于其他疾病或根除H.pylori治疗，曾经应用过克拉霉素、喹诺酮类药物和甲硝唑者，其感染的H.pylori有潜在耐药可能。此外，方案的选择应该权衡疗效、费用、潜在不良反应和药物可获得性，做出个体化抉择。
左氧氟沙星属氟喹诺酮类药物，与其他喹诺酮类药物有交叉耐药。喹诺酮类药物在临床应用甚广，不少患者在根除H.pylori前就很可能已用过这类药物。目前我国H.pylori左氧氟沙星耐药率已达20%～50%[85,86]。尽管左氧氟沙星三联方案联合铋剂可在一定程度上克服其耐药[104]，但高耐药率势必降低其根除率。为了尽可能提高初次治疗根除率，借鉴国际共识不推荐含左氧氟沙星方案用于初次治疗[3,4]。
经验治疗推荐7种铋剂四联方案，初次治疗可选择6种方案(不选含左氧氟沙星方案)；初次治疗失败后，补救治疗避免选择已用过的方案，可选含左氧氟沙星方案，因此仍有6种方案可供选择。克拉霉素和左氧氟沙星应避免重复使用[4,97]。本共识推荐的含克拉霉素或左氧氟沙星方案无重复；但含甲硝唑的方案有2种，会有重复应用可能。重复应用甲硝唑需优化剂量[3](甲硝唑增加至1 600 mg/d),如初次治疗已用了优化剂量，则不应再次使用。上述方案选择原则也适用于第2次补救治疗。
本共识推荐的7种经验治疗方案的临床试验均采用了14 d疗程，根除率>90%[91,94,95,103,104]，因此尽可能将疗程延长至14 d应该是合适的选择。但鉴于我国H.pylori耐药率有可能存在显著的地区差异，如果能够证实当地某些方案10 d疗程的根除率接近或达到90%，则仍可选择10 d疗程。
H．pylori对抗菌素耐药率上升是其根除率下降的主要原因。耐药对根除率影响较大的是3种三联疗法(PPI＋阿莫西林＋克拉霉素，PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星，PPI＋阿莫西林＋甲硝唑)。目前我国H.pylori对阿莫西林耐药率很低，可基本忽略，但对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率已很高。用上述3种方案，敏感菌株感染者14 d疗程的根除率>95%，而耐药菌株感染者的根除率仅为20%～40%[97]。因此在高耐药率地区(如克拉霉素耐药率>15%[4]，左氧氟沙星耐药率>10%[115])应用上述方案前同时行克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑3种药物的药物敏感试验具有相对优势[116,117]。
然而，目前采用以下策略的经验治疗也能获得高根除率：①选择低耐药率抗生素(阿莫西林、四环素和呋喃唑酮)组成的方案；②上述3种三联方案中加上铋剂，可额外提高耐药菌株根除率30%～40%[112]；③优化甲硝唑剂量[3]。
与经验治疗四联方案相比，基于药物敏感试验的三联方案应用药物数量少，不良反应可能会降低。但药物敏感试验增加了费用，其准确性和可获得性也是影响其推广的因素。因此药物敏感试验在根除H.pylori治疗中的成本-效益比尚需进一步评估，其适用于一线、二线还是三线治疗仍有争议[4,117,118,119,120]。
目前推荐的根除H.pylori方案均含有PPI[3,4]。PPI在根除H.pylori治疗中的主要作用是抑制胃酸分泌，提高胃内pH，从而增强抗生素的作用，包括降低最小抑菌浓度，增加抗生素化学稳定性和提高胃液内抗生素浓度[121,122]。PPI的抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等因素影响[123,124,125]。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率[93,126,127]。新的钾竞争酸阻断剂(potassium-competitive acid blocker) Vonoprazan抑酸分泌作用更强，其应用有望进一步提高H.pylori根除率[128]。
在推荐的7种铋剂四联方案中，5种方案抗生素组合中含有阿莫西林。阿莫西林抗H.pylori作用强，不易产生耐药，不过敏者不良反应发生率低，是根除H.pylori治疗的首选抗生素。青霉素过敏者可用耐药率低的四环素替代阿莫西林。四环素与甲硝唑或呋喃唑酮的组合方案已得到推荐[1]，与左氧氟沙星的组合也被证实有效[129]。难以获得四环素或四环素有禁忌时，可选择其他抗生素组合方案，包括克拉霉素＋呋喃唑酮、克拉霉素＋甲硝唑和克拉霉素＋左氧氟沙星[130,131,132]。注意方案⑤和⑥组合中的2种抗生素H.pylori耐药率已很高，如果选用，应尽可能将疗程延长至14 d。
文章转自消化界