复杂药物合成工艺研究案例解析

张富尧博士：1987年毕业于浙江大学化学系，1987-1992年师从沈之荃院士直接攻读浙江大学高分子材料和工程专业博士学位，1992年获得博士学位后留校任教，1994年破格晋升为浙江大学副教授，同年被派往德国亚琛工业大学，在欧洲科学院院士WilhelmKeim教授的指导下从事高分子化学和材料方面的合作研究工作，1995年前往香港理工大学陈新滋院士实验室从事不对称合成研究工作，1998年前往美国哈佛大学诺贝尔奖获得者E.J.Corey教授实验室留学深造，主要从事药物合成工艺研究工作，2001年加入美国礼来制药公司，先后以科学家、高级科学家和首席科学家身份从事临床I-III期候选药物的合成工艺的研发工作，2009年回国加入江苏恒瑞医药股份公司并被委任为上海源力生物技术有限公司总经理，2016年以合作者身份创立上海时莱生物技术有限公司，任职上海时莱生物技术有限公司总经理。

张富尧博士为上海“千人计划”特聘专家、江苏省高层次创新创业人才计划特聘专家，被聘任为浙江大学、中山大学、华东师范大学和香港浸会大学的客座教授，曾获得美国少数裔杰出科学家奖、美国化学会青年研究员奖、礼来制药公司绿色化学奖和礼来制药公司总裁奖等奖项，在JACS、AChIE 等杂志发表研究论文50多篇，申请国内外专利30余项。回国工作期间，张富尧博士带领团队成功开发了40余个高难度仿制药的新型合成工艺并实现放大生产，如：艾日布林、曲贝替定（ET-743)、卡泊芬净、骨化醇、前列腺素类药物、抗体-药物偶合物（ADC）等；成功研发了抗乙肝1.1类新药临床化合物，该化合物处于进入临床II期研究阶段；成功开发了多个恒瑞新药的生产工艺，为这些新药成功上市做出了重要贡献。张富尧博士在新药研发、药物合成路线设计、合成路线选择、合成工艺优化及中试放大、原料药的生产和质量控制管理以及绿色化学在制药工业中的应用等方面均有较丰富的经验。

第一讲、复杂手性药物ET-743合成工艺路线研究及工艺放大（2h）

◆ 曲贝替定（ET-743）药物发现

◆ 合成路线综述

◆ 合成工艺路线研究

◆ 放大过程遇到的问题及其解决方案

第二讲、复杂药物艾日布林合成工艺解析（2h）

◆ 艾日布林药物发现

◆ 合成路线综述

◆ 卫才生产工艺路线解析

第三讲、前列腺素类药物合成工艺研究案例分析（2h）

◆ 专利分析

◆ 合成路线设计

◆ 合成工艺路线研究

◆ 中试放大

◆ Corey内酯二醇的合成工艺探索

实例：贝美前列素、利马前列素、他氟前列素、鲁比前列酮

第四讲、创新药物的合成工艺研究案例分析（2h）

◆ 分别以处于一期、二期、三期的临床候选化合物为例解析不同阶段临床候选化合物的合成工艺的研究特点、侧重点、问题及其对策。

第五讲、药物合成工艺研究策略（2h）

◆ 专利文献检索

◆ 专利分析及其体会

◆ 路线设计要点分析

◇ 安全性

◇ 经济性

◇ 质量可控性

◆ 工艺路线选择要点分析

◇ 技术可行性

◇ 设备可用性

◇ 原料试剂长期可用性

◇ 线性合成与汇聚式合成

◇ 合理压缩后处理

◇ 保护基使用最小化

◇ 步骤的最小化

◇ 氧化态调整最小化

◇ 环境影响最小化

◇ 成本最小化

◆ 工艺合成优化及放大要点分析

◇溶剂选择

◇ 中间体及终产物纯化

◇ 重结晶方法开发和放大

◇ 杂质的鉴定和控制

◇ 重金属残留控制

◇ 放大12条注意事项