重磅级研究解读近年来肝脏相关研究进展

2018年3月18日是我国第18届全国爱肝日，本届爱肝日的主题是“爱肝护肝，珍惜生命”。据世界卫生组织数据显示，每年肝病造成全世界100多万人死亡，而我国的肝病患病率居世界首位，其中脂肪肝患病人群更是逐年上升，一度成为我国第一大肝病，且有年轻化趋势。本文中，小编整理了近期和肝脏疾病相关的重磅级研究进展，分享给大家!

doi：10.1038/nature23015

最近，研究者们首次发现了胆囊上皮细胞"cholangiocytes"在肝脏再生中的作用，这项研究对于肝脏的再生医学研究已经肝脏疾病的治疗具有重要的意义。相关结果发表在《Nature》杂志上。

肝脏是机体少数能够再生的器官之一，因创伤与慢性疾病导致的肝脏损伤发生时，肝脏主要的细胞(hepatocytes)能够通过有丝分裂的方式增殖。如何刺激肝脏再生是医学实践以及基础研究领域的一个重要的问题，而其中的详细分子机制，以及是否有其它类型的细胞参与这一再生过程此前仍不清楚。

最近，研究者们利用hepatocytes分裂缺陷型小鼠作为试验对象，并且通过人为诱导肝脏损伤研究其它类型的细胞对肝脏再生的作用。结果显示，胆囊的上皮细胞同样参与了肝脏的再生过程。此外，科学家们还认为cholangiocytes分裂对于肝脏再生的贡献要大于hepatocytes。

doi：10.1126/scitranslmed.aah5505

许多疾病，包括肝硬化与肝炎等等，都会导致肝脏衰竭的发生。目前美国境内有超过17000名患者受到肝脏衰竭的困扰，焦急地等待肝脏移植。然而，可用的肝脏供体却供小于求。

为了解决供体短缺的问题，研究者们成功地开发出了工程化的肝脏组织。即通过将三种不同类型的细胞包被在可降解的生物活性组织框架中。在小鼠的肝脏损伤疾病模型中，研究者们发现，这一工程化的肝脏在移植进入小鼠腹腔之后，能够扩增50倍左右，并最终能够行使完整的肝脏功能。

这一工程化的肝脏能够帮助数百万饱受慢性肝脏疾病折磨，却苦于没有合适供体的患者带来了福音。相关结果发表在最近一期的《Science Translational Medicine》杂志上。

"这些患者并不急需供体移植，但的确患有肝脏疾病，如果工程化的肝脏能够最终进入临床，那么将会同时为这些患者提供帮助"，该文章的作者Kelly Stevens博士说道。

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-2061

许多研究已经证实转化生长因子β(TGFβ)能够调节细胞生长和分化，在炎症、组织修复和胚胎发育等方面发挥重要的生物学功能。尽管TGF-β调控许多细胞过程，但这些过程都相对简单：TGFβ累配体与II型受体结合，进而招募并磷酸化I型受体，I型受体再磷酸化SMAD蛋白，SMAD与coSMAD蛋白结合形成复合体作为转录因子在细胞核内聚集调节目标基因表达调控。

转化生长因子β(TGFβ)在肝细胞癌的进展和转移方面发挥重要作用，然而该作用发挥的细胞和分子机制还没有得到完全了解。在最近一项发表在国际学术期刊Cancer Research上的新研究中，来自遵义医学院附属医院的庹必光等人发现了在肝细胞癌中调节TGFβ信号通路的新分子复合体。

在这项研究中，研究人员对Na+/Ca2+交换蛋白1(NCX1)以及经典的瞬时受体电位通道6(TRPC6)在肝细胞癌中调节TGFβ信号通路方面发挥的作用进行了研究。

doi：10.1038/s41467-018-03024-2

肝癌的转移复发是影响患者生存率的关键原因， 而肺是肝癌转移最常见的部位，早发现早干预成为攻克肝癌转移研究的难点和热点之一。

复旦大学附属中山医院夏景林教授携手中科院细胞生化所陈洛南研究员等，经4年研究，在肝癌肺转移发生机制上获得新发现。研究人员不仅率先发现了肺转移发生前的临界(预警)阶段，还发现，原发性肝癌肺转移的病情发展，并非渐进式，而是骤变拐点式。

研究人员筛选并绘制了“肝癌肺转移发生前”的早期预警网络信号图。据介绍，根据该图可观察病程不同阶段的动态变化，对研究肝癌肺转移发生有重要临床价值。

原发性肝癌肺转移是渐进式，还是骤变拐点式?是否存在关键的临界阶段，即预警阶段，能否找到预警信号用于早期诊断?核心分子是否可以调控肺转移的发生?……此前，世界医学界对肝癌肺转移的发生过程及其机制尚不明确。

doi：10.1016/j.biomaterials.2017.12.026

肝癌是全球引发癌症患者死亡的主要原因之一，目前缺少经过批准的疗法;开发有效治疗肝癌药物的主要挑战就是当前的肿瘤模型并不能准确反映出人类机体肿瘤及肿瘤周围环境的特性，这常常就会使得很多潜在的药物在临床检测中失效;为了更加准确地模仿这些特性，研究人员开发出了名为人源性肿瘤异种移植物(PDX)的肝癌模型，尽管这些模型能够提供人类机体中有效潜在癌症药物如何发挥作用的具体信息，但这些药物比较昂贵，而且开发过程比较耗时，在培养基中培养这些PDX癌症细胞用于药物筛选的花费也较高，目前研究人员对这些细胞的尝试往往并不能够反映3-D肿瘤的结构以及肿瘤微环境的情况。

近日，一项刊登在国际杂志Biomaterials上的研究报告中，来自新加坡A*STAR研究所的科学家们就通过研究设计出了一种新方法来生长PDX肝癌细胞用于药物筛选和检测;这种方法主要包括在由植物性多孔水凝胶制造的合成型3-D支架上生长细胞，随后研究人员利用优化的生化和机械特性对海绵支架进行工程化设计，来帮助肝癌细胞维持合适的形状和功能，并使其生长地像类器官一样。

当类器官生长一周至三周时，研究者就发现，类器官中的肝癌细胞能够存活并且繁殖，肝癌细胞通常会包含正常肝脏细胞所没有的特殊遗传改变，随后研究者对来自14名肝癌患者中移取的PDX中的类器官进行工程化操作，大部分的类器官都能保持PDX源头细胞中相同的遗传改变，同时还能维持内部的肿瘤异质性，这就能够有效区分相同肿瘤组织中的肝癌细胞群，同时也会影响其对疗法的反应，这一特征的存在就是药物筛选的另一个优势，即类器官拥有超越传统细胞培养的优势。

doi：10.1038/s41467-017-02733-4

特拉华大学和伊利诺伊大学的科学家们已经找到了一种杀伤肝癌细胞、抑制肿瘤生长的新方法。首先，他们沉默了细胞内一种关键的酶，然后再加入了一种强效药。这项最新研究成果最近发表在《Nature Communications》上。

肝癌目前很难治疗，而这项将加速肝癌新疗法的发展。手术通常不是肝癌的选项，而可供选择的药物疗效却不佳。据NIH统计，超过82%的肝癌患者在确诊后5年内死去。

这个项目起源于伊利诺伊大学的实验室，研究人员培养了肝癌细胞并操纵了细胞内一种叫做己糖激酶2的酶的表达，随后研究人员使用了二甲双胍处理细胞，二甲双胍是一种可以降低肝脏产糖的糖尿病药物。

特拉华大学化学和生物工程学教授Maciek R. Antoniewicz课题组设计了一系列实验检测癌细胞如何对缺失己糖激酶2做出反应，该酶可以帮助细胞代谢葡萄糖。

doi：10.1016/j.ccell.2017.11.011

脂质是最理想的能量来源和重要的细胞成分，近日，来自瑞士巴塞尔大学和日内瓦大学的研究人员通过研究发现，蛋白mTOR或能次级肝脏肿瘤中脂质的产生，从而满足癌细胞对营养代谢和能量的需求，此外研究人员还在肝癌患者中发现了这种机制，相关研究刊登于近日刊登在了国际杂志Cancer Cell上。

在瑞士每年大约有650人会被诊断为肝癌，在过去20年里恶性及进行性的肝细胞癌的发生率翻了一番，尤其是在发达国家中;一种可能性的原因就是人群肥胖和糖尿病发生率的增加;本文中来自多个研究机构的研究人员通过联合研究深入解读了肝癌的发生及疾病进展的机制;通过对小鼠模型和患者的组织样本进行研究，研究人员发现，生长调节子mTOR蛋白或能促进脂质的合成及肿瘤形成，肝脏中脂肪酸和脂质的积累是诱发肝细胞癌的主要原因。

研究者Yakir Guri解释道，从某种意义上来讲，肝脏就是我们机体的厨房，其会储存并且再循环营养物质，产生激素前体物，并通过消除一些有害物质(药物和酒精)来为机体解毒;过度的酒精摄入、肥胖、糖尿病、缺乏锻炼等不良生活方式都会损伤肝脏健康;第一个无症状的肝脏综合征就是“脂肪肝”，其会引发肝脏炎症，最终就会进展成为肝细胞癌，恶性以及不断增殖的肝癌细胞就会破坏周围的健康干细胞，从而诱发肝衰竭。

doi：10.1038/nature24302

众所周知，慢性炎症会导致许多癌症，尤其是肝癌。长期以来，科学家们一直认为，这是因为炎症直接影响癌细胞，促进它们增殖，保护它们免受细胞死亡。但是，如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，慢性肝脏炎症也会通过抑制免疫监测(immunosurveillance)来促进癌症产生。免疫监测是一种自然防御机制。人们认为在免疫监测中，免疫系统会抑制癌症产生。相关研究结果于2017年11月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity”。论文通信作者为加州大学圣地亚哥分校医学院的Michael Karin教授和Shabnam Shalapour博士。

Karin说，“癌症免疫疗法---比如免疫检查点抑制剂和过继T细胞转移---近期取得的成功证实活化的免疫细胞能够根除肿瘤，但是迄今为止我们仍然没有充分理解免疫监控或者适应性免疫在肿瘤形成中的作用。这项研究为证实适应性免疫有效地阻止肝癌产生提供了最强有力和最直接的证据之一。”

这些研究人员以一种新的肝癌小鼠模型作为研究对象。这种模型并不是通过人工地引入基因突变触发癌症产生，而是更加接近地模拟人肝癌产生，这是因为这些小鼠患上肝癌是非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis， NASH)的一种自然结果。NASH是一种慢性代谢障碍，可导致肝脏损伤、肝纤维化和多种细胞突变。Karin 说，NASH也与肥胖相关，而且预计很快成为美国和其他西方国家的肝癌主要原因。

doi：10.1038/nmicrobiol.2017.98

日前，一项发表在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自约克大学等机构的研究人员通过研究阐明了乙肝病毒的工作机制，或为后期研究人员开发治疗乙肝的新型疗法提供新的希望。

如今乙肝是引发全球人群出现肝癌的主要原因，文章中，研究人员从乙肝病毒的遗传物质中鉴别出了特殊的“汇编代码(assembly code)”，这种代码能够帮助病毒产生防护罩，从而为产生更多感染性的病毒颗粒提供基础;研究者指出，RNA所产生的信号能够帮助病毒蛋白克服“工程学的问题”，从而帮助组装病毒蛋白使其成为特殊的几何学模式。Reidun Twarock教授说道，这有点像自行车上的链条，如果我们无法将链条装在链齿上，其就会变得混乱而失去功能，一旦能够进行正确组装，链条结构就会将脚踏板同车轮连接起来，从而更好地发挥作用。

如今研究人员在乙肝病毒的RNA信号和病毒蛋白中也发现了相同的过程，病毒蛋白能够被这些信号所吸引，随后促进病毒蛋白组装成为精确的分子机器，进而促进病毒产生遗传物质拷贝，并且增强病毒的感染力。乙肝病毒能够通过血液和体液传播，目前全球超过20亿人都感染过该病毒，而且如今依然有3.5亿乙肝病毒携带者。

doi：10.1126/science.aal1962 doi：10.1126/science.aao0184

俗话说，一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒(HCV)感染导致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者，这种疾病如果不加以治疗的话，就可能导致肝硬化和肝癌。

原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象，而且80%以上的患者未被诊断出。因此，尽管一种有效的治愈方法确实存在，但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。

几十年来，美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗;事实上，他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法，这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。

如今，Rice和他的同事们发现一种在啮齿类动物中模拟这种疾病的方法。在一项新的研究中，他们描述了他们如何发现一种与HCV存在密切亲缘关系的病毒，该病毒能够感染大鼠和小鼠。他们发现这种新的动物模型再现人丙型肝炎的很多特征，这一突破应当加快HCV疫苗研究。