就新药开发而言，降糖药物的开发（胰岛素类药物除外）在整体上来讲还是相对容易些的，主要是因为对糖尿病的发病机制和控制机制不断深入的认知。已有众多降糖机制的药物在临床实践中带来了大量的反馈信息，各个通路的作用强度和潜在不良反应也已基本清晰。这不仅对于作用机制清晰确证的新药，更是新发现作用机制的新药的重要参照信息。
同其他新药一样，降糖新药开发的重点在于临床阶段的评估。尽管已有相对成熟的体系和参照的方案信息可供参考，但临床试验设计的系统性、科学性和全面性仍存在着挑战，更不用说药物在个性化和细节方面的考虑。
幸运的是，EMA在2018年1月29日发布了关于1型和2型糖尿病治疗药物的临床开发指南《Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus》。该指南统领框架，并更多地深入细节考虑，极具使用价值，可以更好地指导降糖药物的临床试验设计和细节考虑。
本指南包括两个部分《2型糖尿病治疗药物（不含胰岛素类）的临床开发和许可要求》和《1型和2型糖尿病胰岛素类治疗药物的临床开发和许可要求》。本文旨在重点介绍第一部分《2型糖尿病治疗药物（不含胰岛素类）的临床开发和许可要求》，第二部分将在后续文章中再向读者介绍。另外，为方便读者提纲挈领，脉路清晰的理解指南内容，笔者将指南内容采用表格的形式进行了归类梳理，希望能在保证原文信息的基础上，更加方便读者阅读和理解。
本文将分为受试者的选择、有效性的评估、评估有效性的方法、研究设计、特殊人群研究和安全性方面共计六个部分，分别以表格形式向读者展示核心信息。
1. 受试者的选择
受试者选择
● 代表目标人群的临床试验受试者应兼顾考虑人口统计学、种族背景、并发症（包括心血管疾病）、糖尿病类型、持续时间和严重程度等方面。理想情况下，治疗组应充分平衡年龄、性别、体重指数、疾病严重程度和持续时间等因素。
● 随机化的方法可以使上述多数因素得到平衡，但也可以采用分层分配的方法，特别是对于在此之前已控制代谢（例如HbA1c≤8％vs.>8％[≤64vs.>64mmol/mol]）和研究前已进行治疗（例如单独饮食、单药治疗、联合治疗）的受试者。此外还应考虑针对特定人群的研究。
● 适于单药治疗研究的人群——之前未能在饮食和运动方面实现血糖控制，或曾接受短期降糖药物治疗的早期糖尿病患者。
● 参加试验的受试者应给予相同的饮食和运动指导。
2. 有效性的评估
有效性的评估
有效性标准/治疗目标
● 2型糖尿病的治疗应包括改善血糖水平，降低微血管和大血管并发症的风险。尽管对降糖药物进行验证性研究的主要目的是证实对血糖的有利控制，但受试药物对其他心血管危险因素的影响也很重要。
● 临床试验过程中，可能会发生错失观察到获益变量或影响其解释的并发事件。例如，一定比例的患者无法坚持随机治疗（例如由于不耐受或缺乏有效性），需要使用急救药物或改变背景药物。因此前瞻性考虑并解决这些并发事件就显得很重要，应为解决这些并发事件而制定策略方案。这些策略方案同样可以为试验设计、数据收集和分析方法的选择提供信息。
血糖
控制方法
糖化
血红
蛋白
● HbA1c是基于血糖控制要求的合适的主要终点。
糖化血红蛋白（HbA1c）的降低可以减少微血管并发症进展的长期风险。
● 主要评价目标：应从基线到试验结束（或指定其它用于评估效果的时间点）时受试药物与对照治疗之间的HbA1c差异来评价治疗效果。
● 实际的治疗依从性应反映在评价目标中。具体而言，一旦停止治疗（例如由于不良反应），预计患者将无法获益。因此应基于观察或模拟反映临床试验中治疗依从性的数据来评价治疗效果。
● 要考虑的其他重要并发事件发生改变或使用其他会影响HbA1c的药物，包括预先指定的急救药物。
与安慰剂或阳性对照药物相比，使用额外的药物会使受试药物的有效性评估变得复杂。但在急救或其他情况下使用对HbA1c没有影响的额外药物可以进行治疗效果评价，甚至可以获得可靠的评价结果。
● 分析方法，包括缺失数据的处理，应与指定的评价目标保持一致。
停止治疗后获得的数据对于上述评价具有重要意义，但不包括使用急救药物后获得的数据（因为会反映出急救或额外药物本身的效果）。基于安慰剂组获得的数据进行建模是一种可以接受的方法，可以反映出停止治疗和未引入额外药物的情况。
● 对于非劣效性的主动对照试验，可以采用相同的主要终点。
但应指定其他方法来解决方案违背和偏差带来的影响。
● 可以在临床试验结束时，通过分析达到绝对HbA1c值≤7和/或6.5％（≤53和/或48mmol/mol）和使用额外药物并依然坚持治疗患者比例的差异来进一步证明观察效果的临床相关性及其合理性。
这样的分析也可以提供到底有多少患者可以耐受研究药物，并从长期治疗中受益的信息。
● 其他响应终点应由申请人预先确定并证明其合理性。
● 组合终点，例如反映在没有低血糖的情况下实现目标HbA1c的患者百分比，在某些情况下可以作为辅助终点的信息，但应该预先指定。
血浆
葡萄糖
● 空腹血糖（FPG）的变化是可接受的有效性次要终点。
● 定期记录平均血糖的变化（至少7次测量的平均值：三餐前后和睡前）或葡萄糖的AUC也是可接受的终点。
● 夜间低血糖也可以是相关的终点。
● 处理临床研究中并发事件的策略可以与上述HbA1c相同。
● 根据受试药物的作用机制和研究人群的低血糖风险，特别是夜间低血糖，应考虑连续血糖监测以提供额外的相关信息。
● 基于血浆葡萄糖的参数可作为短期研究（不足8周）的主要终点，而此时使用HbA1c不太合适。血清果糖胺也可以作为短期研究的终点。此外，降低标准化餐后血糖，可以作为次要终点。
● 在验证性研究中，血浆葡萄糖常常用于确定急救标准的血糖临界点。
● 与安慰剂相比，由于缺乏有效性而被迫接受急救治疗和/或脱落患者比例的减少可以用于提供对有效性的支持。
胰岛素
参数
● 目前尚未验证胰岛素敏感性和β细胞功能的改善可以作为减少微血管和大血管并发症的替代指标，但可作为次要终点评估。
● 在采用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，除了HbA1c的改善或维持以外，具有临床意义的完全消除对胰岛素需求患者比例的减少、胰岛素使用剂量的降低、对于体重进展有临床意义的改善或低血糖事件的减少也可被视为有效性指标。
其他心血管风险因素
● 应记录受试药物对血脂（LDL、HDL和甘油三酯）、体重和其他有关参数（例如腰围）以及对血压和心率的短期和长期影响。
● 对于新型降糖药物，应优选对于心血管风险相关参数显示出的中性或获益效果。
● 在作出可能对心血管危险因素获得额外获益的结论之前，应谨慎处理血糖控制本身的影响。例如，在大多数患者中，良好的血糖控制可以改善2型糖尿病患者的高甘油三酯血症。
长期并发症的影响
● 长期并发症包括大血管并发症（冠状动脉、脑血管和外周血管疾病）和微血管并发症（视网膜病、肾病和神经病）。
● 药物对上述并发症的获益作用只能在大规模和长期对照临床试验中进行评估，并不是对新药批准的强制要求，但可能需要一线单药治疗作为指征。
● 如果对目标人群（部分）微血管和/或大血管并发症具有有益作用，则这些数据应包含在说明书中。
这将反映除了改善血糖控制外，对长期并发症的治疗也有效果，这两者都是“糖尿病治疗”概念的一部分
患者报告结局指标
● 建议使用特定患者报告的结局指标，因为它可以揭示治疗对于生活质量影响的重要信息。
这些信息将有助于通过连续血糖监测而观察到临床效果，例如葡萄糖变异性、葡萄糖偏移和控制在正常范围内花费的时间。
3. 评估有效性的方法
评估有效性的方法
血糖控制
糖化血红蛋白
● 应该使用经过验证的HbA1c检测方法，即国际HbA1c测定标准化科学机构推荐的参考方法。
● 强烈建议集中分析，至少对于确证性治疗研究。
血浆葡萄糖
● 只要葡萄糖测定方法可靠，测定毛细血管葡萄糖也是可接受的。
● 鼓励使用血糖持续监测设备来获得成人和儿童的整夜和餐后血糖特征。
● 目前仍然需要采用经过校准的传统血糖测定方法。但值得注意的是，来自组织液的葡萄糖测定值会暂时滞后于血糖值。
胰岛素敏感性/β细胞功能
● 对于胰岛素敏感性和β细胞功能，应使用经申请人验证的有效方法进行评估。
患者报告结局指标
● 建议纳入患者报告结局指标以评估治疗负担和对日常生活、糖尿病管理、依从性和认知的影响。在这种情况下，重要的是设置的糖尿病问卷或量表被验证。
4. 研究设计
研究设计
药动学
● 所需的药代动力学信息已在相关指南中详细说明。虽然最初的PK研究可以在健康志愿者身上完成，但对所有类型的治疗目标患者（包括儿童和老年人）都要进行PK研究。
● 应该考虑的是，诸如胃排空和胃肠转运时间延迟或肾功能改变等因素都可能使相当数量的2型糖尿病患者的药物吸收和体内分布复杂化。
● 群体PK方法和PK/PD模型可以是获得相关信息的额外工具。
药效学
● 尽管对降糖药物的药效学试验没有具体的要求，但应该对药物的作用机制进行评估和讨论。
● 如果存在活性代谢产物，则应该讨论活性代谢产物对治疗和/或毒性作用的贡献。
探索性和剂量发现研究
● 应包含合理设计的剂量范围研究，评估有效剂量范围的下限以及最佳剂量，以证明在验证性临床试验中使用的剂量是合理的。支持剂量选择的其他信息也可以通过建模和模拟获得。
● 推荐平行、固定剂量、双盲、安慰剂对照的单药治疗设计用于新药评估。对于治疗时间长达3个月的治疗性探索性研究，推荐对先前接受过未在本研究中使用的降糖药物的患者采用清除期。
● 如果只是进行附加治疗研究，应对一线治疗药物（例如二甲双胍）的附加药物进行剂量范围进行研究。在剂量范围研究中，至少应对3个剂量进行研究，总治疗阶段至少8周，通常最多3个月。
● FPG应该是8-12周剂量范围研究的主要评估标准。在短期研究中，血清果糖胺也可以用作终点。然而，在≥12周的剂量范围研究中，HbA1c应始终是主要评估终点。
确证研究
一般设计要素
● 建议采用平行、随机、双盲（如果可行），安慰剂和阳性药物对照研究。
治疗确证试验的目的应该是证明：
（1）在至少一项不少于3个月的单药治疗研究中（例如以HbA1c作为主要终点，涉及剂量范围的II期临床研究，或在阳性对照试验开始时纳入安慰剂臂3个月的临床研究），受试药物应优于安慰剂（见ICH E10）。
（2）当将受试药物加入到背景治疗中时，受试药物应优于安慰剂。
（3）与阳性对照药相比，受试药物应表现出非劣效性。推荐至少一个有效的研究报告再上市许可申请时一并提交。
● 确证性研究（安慰剂对照的单药治疗研究除外）通常持续6个月，但至少应有一项试验（优选阳性对照）证明在至少12个月内有效性维持不变。主要终点应为HbA1c，次要终点应包括其他血糖控制措施以及对其他心血管危险因素的影响。
● 当预先设定非劣效性的边界时，应该考虑到，就降低糖尿病并发症风险而言，即使小的HbA1c降低也会显示出明显的临床相关性。尽管0.3％（3mmol/mol）的边界通常被认为是可接受的，但是边缘的选择应该在临床上具体讨论。
● 其他要考虑的因素是阳性对照药物和试验设计细节相对于安慰剂的预期获益。如果不能令人信服地证明非劣效性，则有必要平衡所观察到的或潜在的劣势程度与其他临床优势之间的平衡，例如安全性、耐受性、依从性和/或心血管风险状况的改善。
● 确证研究应包括导入期，滴定期和维持期。
导入期
在使用HbA1c作为主要终点的治疗确证性研究中，对于先前接受过降糖药物的患者推荐使用清除期。对于在持续时间大于3个月的研究中未使用其他降糖药物的患者，则不需要清除期。此外还应对先前接受过降糖药物和治疗的患者进行亚组分析。
滴定期
受试药物和阳性对照研究中的对照药物均应使用最佳剂量。如果可行的话，剂量应逐渐增加，直到达到最大耐受量或推荐剂量。除非另有说明，应以2-4周为间隔进行。
维持期
在维持期内，除非出于安全原因（例如低血糖）需要剂量调整外，降糖药物的剂量（研究药物、背景疗法、对照药物）应保持稳定。剂量变化和调整理由应被记录下来。
单药研究
● 在单药治疗中，受试药物与安慰剂的比较通常是用来评估新药真正的降糖效果和安全性特征，而与申请上市后打算用于单药治疗或附加治疗无关。
● 应该对疾病早期（例如诊断后两年）患者进行3个月以上的安慰剂对照单药疗法研究。但通常不推荐使用安慰剂6个月以上。应优选具有相对较低的初始HbA1c（例如小于8.5％[69mmol/mol]）受试者。也可以将高HbA1c基线患者纳入超过3个月的研究中，但这可能导致高脱落率，随后难以对试验结果作出解释。
● 如果适应症是用于一线的单药治疗，除非受试药物降糖作用的稳健性和强度非常令人信服，否则通常需要进行受试药物与二甲双胍比较的单药治疗研究。
● 对于微小和/或大血管终点的有益作用以及良好的安全性特征（包括长期安全性数据），应该在批准用于一线治疗之前被记录下来。
联合用药研究
● 有许多可能的降糖药物治疗组合。应根据学术界对糖尿病治疗的建议（如ADA，EASD，ISPAD）以及某些组合的已知禁忌症来选择新组合。
● 为了支持一般性要求，“与其他降糖药物联用”的有效性数据将用于代表治疗标准的药物组合。此外应基于作用机制，对预期可能产生特定安全问题（例如低血糖）的组合药物进行研究。组合药物的所有研究结果都应反映在说明书中。
● 联合用药研究应该是安慰剂或阳性药物对照。建议：
（1）选择使用最大耐受剂量或推荐剂量的降糖药物仍无法满足治疗目标的患者。另外，如果患者从目前的治疗（不在研究计划中使用单药疗法或联合疗法）转换为使用确定药物进行单药治疗（背景疗法）8-12周，此后仍达不到治疗目标，则应该随机接受受试药物或安慰剂/阳性对照药物作为联用药物。对于这些患者组，应进行治疗分层分析。
（2）在研究前8至12周选择使用稳定剂量的患者，以确保之前使用的药物达到最大效果及HbA1c在基线处稳定；部分药物可能需要超过12周才能达到最大效果。
（3）在整个研究过程中应避免背景降糖药物的剂量调整，除非出于安全性原因。在维持期间，受试药物和对照药物的剂量应尽可能保持稳定。
与胰岛素组合
● 降糖药物与胰岛素的联用可能发生在不同的临床情况和患者人群中。最常见的情况是，当患者对其他降糖药物控制不佳时，会引入胰岛素治疗。在这种情况下，通常会停止使用之前的部分或全部药物，并开始使用胰岛素治疗。但也偶见对已经接受胰岛素的患者增加另外一种降糖药物进行治疗。这种情况之所以少见的原因可能是频繁发生的严重低血糖事件。总体而言，最常用的组合是胰岛素加二甲双胍。
● 尽管对使用受试药物后仍未达到血糖控制的患者（单独使用或与另一种降糖药物合用，最有可能使用二甲双胍）进行胰岛素治疗是一种常见的临床场景，但预计无法提供受试药物作用的相关数据。然而却可以从受试药物和胰岛素联用的研究中获得相关安全性信息，并应反映在说明书中。
● 为了评价受试药物与胰岛素联用的安全性和有效性，对控制不完全的2型糖尿病患者，应将受试药物与作为单药治疗的合理剂量的胰岛素或另一种降糖药物联用。
● 为了支持“胰岛素联合治疗”的一般要求，研究人群应该代表多种BMI，包括相当大比例的长期糖尿病病程（如≥10年）患者和老年患者，以充分反映整个目标人群特征。
● 在优选8周的胰岛素-二甲双胍剂量稳定期之后，受试者应随机接受受试药物或安慰剂至少总共26周。背景治疗一般应保持稳定，除非出于安全原因（主要是由于低血糖引起的胰岛素剂量降低）而必须减少剂量。应该预先确定急救标准，以确保患者不会长时间处于较差的血糖控制之下。
● 该研究的主要目的应该是证明受试药物对于HbA1c的降低作用优于安慰剂。次要终点包括低血糖发生频率，重点关注严重事件、体重变化和胰岛素剂量，还可以包括达到目标HbA1c而无低血糖的患者比例。
● 其他研究设计原则上也是可以的。在这种情况下，建议使用EMA科学建议。
5. 特殊人群研究
特殊人群研究
鼓励申请人前瞻性的确定是否存在人口统计学、遗传学、代谢（例如C-肽或其他β细胞功能测定）或对特定降糖药物的可预测反应等潜在的其它因素。即使预计不存在异质性，也应该研究重要亚群间治疗效果的内在一致性。
老年人
● 确定药物在老年群体中的药代动力学行为是否与年轻成人相同。
● 受试药物的安全性，特别是低血糖的发生，是老年人和年龄更大人群所关心的问题。因此，应提供不同年龄组（65-74; 75-84和85岁以上）的数据，以评估老年群体与非老年群体治疗效果和安全性的一致性。
● 可能需要对该群体进行特定的有效性和安全性试验，以获得相关数据。
儿童和青少年
● 在全球范围内，儿童和青少年的2型糖尿病患病率正在增加，与此类群体中的肥胖患病率相似。
● 由于儿童/青少年和成人之间在疾病（即β细胞功能降低更快）和安全性问题（基于受试药物的作用机制）之间存在重要的潜在差异，对于儿科群体（如青春期发育、生长发育、骨发育、神经认知发育），一般建议应进行单独的儿科临床试验。
年龄和试验人群
● 由于儿童2型糖尿病进展的平均年龄为13-4岁，因此建议对10-18岁以下的患者进行试验。
有效性评估
● 原则上，与对照组相比的从基线至至少12周的HbA1c变化可以作为主要终点。但是，试验持续时间和终点始终需要通过药物类型（作用机制）和试验目标来证明其合理性。在为儿童提供上市许可之前，预计要完成延长阶段研究，以提供至少12个月的暴露，除非可以证明为什么不需要这样做。研究类型（单药疗法或联合用药研究）应当是合理的。
● 建议所有患者在整个试验过程中应遵循统一的结构化饮食和运动方法。
研究的时间
● 儿科研究的开始时间应遵循ICH E11指南。2型糖尿病是严重的疾病; 由于存在替代治疗方法，因此不建议在获得充分成人试验的安全性和有效性数据之前启动对儿童/青少年的研究。
● 如果指定的药物存在重大的安全性问题，则不建议在获得成人药物上市经验之前开始包括儿童在内的临床试验。
6. 安全方面
安全方面
一般考虑
● 应仔细监测降糖药物使用过程中发生的血液，肝脏或皮肤疾病，并详细记录。
● 应特别注意在2型糖尿病中常见的肝酶活性升高。为了与在糖尿病中观察到的肝酶活性自发波动所引起的药物对肝功能的诱导作用相区分，应当更加注意后续的临床实践。
● 应尽力捕捉可能的不良反应，因为这些不良反应是受试药物作用机制和药效学性质的体现。这包括对免疫状态，肿瘤诱导和感染/炎症（例如胰腺炎）所产生的可能影响。
● 单独的附加研究无法对新化合物真正的安全特性进行明确评估。与其他降糖药物联用可能发生药效学相互作用，并且还可能发生其他相互作用（例如PK相互作用，毒性相加效应），这可能很难确定这些变化对于所观察到效果的相对贡献。因此，除了附加试验以外，受试药物在单药治疗中的安全性数据也很重要。
低血糖
● 在2型糖尿病中，发生与严重中枢神经系统功能障碍相关的严重低血糖很少见，但在儿童/青少年和老年人中却可能令人特别担忧。
● 应使用学术界标准的严重低血糖定义，包括一组症状和一定的血糖监测水平。尽可能通过测定毛细管或血浆葡萄糖水平来确定低血糖。
● 应该提供临床试验中观察到的低血糖发作的详细分析（例如分析年龄：≤65岁，> 65岁，>75岁，与药物暴露有关的发作时间，日间分布和每个阶段：发病时间、最后给药时间、餐后时间、严重程度、持续时间、低血糖的结果、治疗剂量）。
● 对于具有引发低血糖倾向的药物，应当考虑测定夜间血糖。对于某些药物和患者组，应该考虑使用连续血糖监测，提供更完整的夜间血压信息，以降低低血糖风险。
心血管安全
● 包含充分表征心血管安全性特征的所有相关临床和非临床数据的药物开发计划能够评估上市许可申请中的心血管安全性。尤其对于新作用机制，或者心血管安全性概况尚未建立或被质疑的药物种类中的药物。
● CHMP的“Reflection paper on assessment of cardiovascular safety profile of medicinal products”（EMA/CHMP/50549/2015）进一步概述了申请许可时需要评估和量化心血管风险的要求。
免疫原性
● 如果新的降糖药物是蛋白质，则应监测抗药抗体的进展，包括随时间推移的抗体发生率和滴定度
● 关于免疫原性评估的一般方面，可参考“Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins”（EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006/Rev.1）。
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