转基因T细胞可以帮助抗击HIV

据科学家报道，与FDA批准的首例癌症基因治疗相同类型的DNA修补技术在动物实验中显示出了抑制甚至根除HIV感染的迹象。虽然这项研究规模很小，只在两只猴子以及实验室培养皿中生长的细胞中测试了经基因工程改造过的“CAR”细胞，但这也意味着，在研制艾滋病疫苗30年无果之后，现在可能获得了一种使免疫系统对抗HIV感染的全新方法。

NIAID Flickr (CC BY 2.0)

“这表明被改造的干细胞可以对动物模型中被艾滋病病毒感染的细胞产生应答，这对于利用免疫系统靶向HIV（的治疗方法）是引人注目的一步”麻省理工学院和哈佛大学MGH Ragon研究所所长Bruce Walker博士（并未参与此项新研究）说道，他在二十世纪九十年代开展了利用基因工程的免疫细胞来抵抗HIV的先驱性研究。“虽然目前效果还不显著，但这显然给了我们一些建设性的东西。”

为了改造T细胞来抵御癌症，科学家们给T细胞提供了能够产生表面分子（嵌合抗原受体或CARs）的基因，这些表面分子能识别和黏附肿瘤细胞上的配体（抗原），抗原-受体结合激活CAR-T细胞，让它们杀死肿瘤细胞

为了创造能够对抗HIV病毒的T细胞，科学家们进行基因工程改造的并不是T细胞本身，而是能够产生T细胞和其他血细胞的干细胞。基因工程为“造血干细胞”及其所有后代提供了一种HIV特异性的CAR： 其中一部分CAR（称为CD4）能够追踪并结合引起AIDS的病毒，而另一种表面分子（称为C46）能够干扰HIV进入T细胞。这使得T细胞能够检测到病毒而自身不被感染。这也让T细胞找到并摧毁艾滋病毒感染的细胞，和艾滋病毒本身一样，这些（感染艾滋病毒的）细胞有同样的能吸引T细胞的表面分子。

这些改造的T细胞不仅摧毁了实验室培养皿中和猕猴体内感染HIV的细胞——且持续效果超过两年。这表明他们可以“提供持久的HIV杀伤效果”，加州大学洛杉矶分校David Gefeen医学院的免疫学家Scott Kitchen说，他领导了这项发表在PLOS Pathogens上的研究。“我们认为干细胞疗法有更大的潜力来长期抑制甚至根除HIV病毒。”

临床试验可能会在几年后开始，Kitchen说，他正在与私人基因治疗公司Calimmune以及其他公司就发展这种疗法进行讨论。

然而，前途可观的初步结果和实际的HIV治疗之间还横亘着许多阻碍。

首先，CAR-T癌症疗法的价格接近50万美元，高昂的价格使它在全球大多数地方都难以开展，尤其是在艾滋病病例较多的贫穷国家。在3670万艾滋病毒感染者中，约有1700万人甚至没有接受过相对便宜的抗逆转录病毒疗法，而这种疗法已经挽救过百万人的生命。

价格是主要问题，Walker提醒道，“但要使这种疗法唯一切实可行的是它确实够清除病毒并治愈感染的作用，这在论文中没有得到强调”。高价在这种情况下就显得比较合理。但是考虑到一天吃一次药就可过上相对正常的生活，CAR-T疗法替代当前的便宜药丸仍是困难的

“基因工程干细胞在最初是一个昂贵的方法，但是有望省去终生进行抗逆转录病毒疗法的必要和花费，”Kitchen说。他和同事们正在努力提供像疫苗一样的基因工程干细胞，也许能使其为患者负担得起。

另一个需要警惕的原因是CAR-T抗HIV病毒疗法之前失败过，工程学免疫细胞抗艾滋病病毒的基本思想至少可以追溯到1997年，沃克领导的研究人员证实CAR-T的先驱体可以在实验室培养的细胞中摧毁艾滋病毒。但是当科学家们在少数患者身上测试这种方法时，结果令人失望。“它没有起到任何效果。”Kitchen说。

这可能是因为在CAR-Ts杀死病毒之前，HIV先杀死了CAR-Ts。

创造CAR干细胞而不是CAR-T’s可能解决这一问题：基因工程干细胞可以产生“无穷供应的持续攻击HIV的T细胞。”Kitchen说，就像一个军队拥有无数可以替代的士兵一样。

在以猕猴为研究对象的实验中，实验组的两只猕猴被注入（基因工程改造的干细胞），另有两只没有被注射的做对照。两年内，注射进猕猴骨髓里面的干细胞产生了可杀伤HIV的CAR-Ts，且没有出现不良反应，CAR-Ts杀死了感染的细胞，减少动物体内病毒的效果还算不错。

另一方面，杀伤细胞进入到了通常艾滋病病毒复制并以最高聚集度持续存在的部位，包括淋巴系统和胃肠道。Walker称这是“令人印象深刻的”，因为这样就提高了CAR-Ts将艾滋病病毒从体内隐匿部位清除的可能性。

参考出处：

https://www.scientificamerican.com/article/genetically-modified-t-cells-might-help-fight-hiv/