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在免疫治疗圈内或生物医药投资圈内，NKTR绝对是最近热议的问题之一，半年内股价从20美元小几飙升到最近的80美元多，最高达100美元多。国际医药巨头、也是肿瘤免疫治疗巨头的BMS公司与之签订了共达36亿美元（包括预预付款、里程金和股权投资等）的合作开发大单，被BMS看中的一个原因是其明星产品NKTR-214。
NKTR 近6个月K线图，半年上涨4倍 (TradingView.com)
官网介绍NKTR-214是一种”CD122-biased agonistdesigned to stimulate the patient's own immune system to fight cancer”。听着有点云里雾里，而NKTR-214实际是一种细胞因子相关产品，且就是大家比较熟悉的IL2类产品，不过该IL2分子结合了6个可释放(releasable)的PEG分子，PEG化在这里并不是为了延长药物半衰期，而是封闭IL2与受体alpha亚单位的结合，从而使得NKTR-214在不改变氨基酸序列的前提下可以优先结合IL2受体的beta/gamma亚单位，同时PEG化可以形成一个无活性的prodrug，药物在进入体内通过缓慢释放出PEG分子形成具有活性的只含有一个或两个PEG分子的IL2分子，从而显著改善药代动力学。
Source：Plos One 2017
不管NKTR-214最终能否完成开发、获批上市（这也是热议的重要话题，可谓智者见智仁者见仁，这里不做讨论），笔者觉得更为重要的是NKTR-214成为细胞因子类产品的一个星星之火。
内容摘要
· 生物大分子药方兴未艾，细胞因子类产品一直是重要的一部分，比如临床应用广泛的细胞因子及重组蛋白（干扰素、G-CSF、EPO、IL2等）、抗细胞因子(或受体)抗体（抗TNF、抗IL12/23、抗IL17A(R) 、抗IL6(R)等），这几种抗体药大多是年销售10亿美元以上的重磅产品，TNF产品则是年销售百亿美元，干扰素和G-CSF也达约50亿美元；
· 细胞因子种类多，涉及的临床疾病种类众多，潜在的应用广泛，比如病毒感染治疗、肿瘤治疗、自身免疫病治疗、慢性炎症性疾病治疗，一个成功的新药物将拥有十分巨大的市场；
· 细胞因子作用机制清晰或比较清晰，众多上市和晚期开发阶段产品，积累了大量的临床应用数据和经验，尤其是自身免疫病和肿瘤领域，为开发新产品和新应用提供基础。以IL2 为例，重组人IL2 （Aldesleukin）于1992年即被美国FDA批准上市用于肿瘤治疗（早期的免疫治疗），在接受适当剂量Aldesleukin治疗的转移性黑色素瘤和肾癌的患者中，10%获得完全消退(complete regression)，而70%的获得完全反应(complete response)的患者被治愈，在初始治疗之后，维持完全消退状态超过25年之久，然而，IL2的严重不良反应却限制了它的最佳治疗剂量，以及能够耐受治疗的患者数量，而NKTR-214被热捧正是因为其具有改进IL2的疗效和安全性的巨大潜力；
· 免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗技术等免疫治疗产品获批上市，验证了免疫治疗理念的科学性和可行性，而联合免疫治疗的趋势化则为细胞因子产品提供广阔的新机会。BMS愿意掏巨资来合作开发NKTR-214也正是基于此；
· 细胞因子(蛋白质)工程技术的发展和逐渐成熟为新型细胞因子产品提供了技术保障。上文提及的NKTR-214就是一种新型的IL2生物药；
· 疾病病理机制和理论的进展、人工智能技术在药物开发中的应用大大提高了，已上市细胞因子产品的老药新用的效率和成功率。诺华的抗IL1抗体（canakinumab）已经获批上市多年，用于罕见病Cryopyrin蛋白相关周期性综合征(CAPS)治疗。但根据诺华最近(2017年)的三期临床试验的研究结果，150mg剂量可将血管疾病的发病风险降低15%，300mg剂量将肺癌的发生和死亡风险分别降低了67%和77%。 是不是将诞生一个新神药！ ；
· 除了重组蛋白外，随着细胞因子相关信号通路研究的进展，以及各种小分子药筛选技术的发展，作用于细胞因子信号通路的免疫调节剂越来越受重视。比如干扰素信号通路的中的多个关键分子均成为研发的重点靶点；
· 重要的关注方向包括老药新用、新型细胞因子重组蛋白制剂、细胞因子信号通路调节剂等；
Source：Ann RevImmunol 2015
参考资料：
1） Durability of completeresponses in patients with metastatic cancer treated with high-doseinterleukin-2: identification of the antigens mediating response. Ann Surg.1998;
2）High-Dose RecombinantInterleukin 2 Therapy for Patients With Metastatic Melanoma: Analysis of 270Patients Treated Between 1985 and 1993. JCO 1999;
3）High-dose interleukin-2for the treatment of metastatic renal cell carcinoma : a retrospective analysisof response and survival in patients treated in the surgery branch at theNational Cancer Institute between 1986 and 2006. Cancer. 2008;
4）Insights intoCytokine–Receptor Interactions from Cytokine Engineering. Ann Rev Immunol 2015;
5）Anti-inflammatory cutsrisk of heart attack，Science 2017;
6） Anti-inflammatoryTherapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. NEJM 2017;
7）Effect of interleukin-1βinhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients withatherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2017;
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