总理对HPV疫苗的关切让大家看到了迟来十年的希望：中国女性终于与世界同步，能用上全部3种HPV疫苗。但是，3种疫苗在中国的规定接种年龄与国外存在差异。那么，到底什么年龄该打哪种疫苗，对26岁以上女性的保护效力真的得到证实了吗？售价1298元/支的9价HPV疫苗又是否如其定价一样？
本文试图呈现这种差异背后的科学证据和非科学决策。同时，期待后续的HPV疫苗厂家能够真正以科学试验为基础，以公众需要为目的，开发出真正满足公众迫切需求的产品。
公认：免疫效果最佳年龄9-14岁
HPV疫苗接种的最佳时机是发生性行为之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接种HPV疫苗的最佳年龄段。早前的美国注册试验中，GSK采用3个临床试验，在1275名女孩中验证了二价HPV疫苗（2vHPV）对9-14岁年龄组的保护效力，证实其免疫原性不低于其在15-25岁女性中的效力，且抗体保护水平是后者的2倍以上[1] 。同样，默沙东也验证了四价HPV疫苗（4vHPV）和九价HPV疫苗（9vHPV）对9-15岁女性的保护率不低于16-26岁群体，抗体水平同样是后者的2倍[2] 。
因此，美国疾控中心（CDC）推荐接种对象是11-12岁女孩和男孩，可从9岁开始，并由医保和儿童疫苗项目负担疫苗费用。WHO也做出推荐，HPV疫苗的免疫规划应优先接种未发生过性行为的9-14岁青春期前女性，当这一群体的免疫接种需求得到满足后，才应考虑为15岁及以上女性和男性接种。对于这一群体的优先免疫，能够带来良好的群体免疫效应，同年龄段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保护，社会效益最大。
未知：26岁以上保护效力存在差异
各个国家和机构对适合接种HPV疫苗的年龄建议有差异，这是因为两家疫苗生产企业在全球各国开展的临床试验所针对的年龄组并不相同。
三种疫苗在美国获批的适用年龄是9-26岁。GSK的2vHPV全球26岁及以上女性的多中心临床试验结果目前尚未完全公布（2006-2014）[3] 。同样，在美国说明书中，默沙东的4vHPV（Gardasil）在27-45岁女性中对HPV16/18导致的宫颈癌前病变及宫颈癌等与安慰剂组没有显著差异（见图1）；9vHPV没有进行该年龄组的临床试验[2]。截至目前，美国FDA没有批准任何一种疫苗在26岁以上女性中的使用。
图1 4vHPV在27-45岁女性中的保护效力[2]
相反地，在中国进行的4vHPV临床试验结果证明其在中国20-45岁女性中对HPV16/18相关宫颈上皮内瘤样病变（CIN2+）的保护效力达到100%[4] 。有趣的是，在4vHPV的中国说明书中呈现的国外临床试验中，仅有一项针对27-45岁年龄组的III期试验，结果是“目前尚未证实本品在27-45岁的女性中预防HPV16和18相关的CIN2/3（宫颈癌前病变）、AIS（原位腺癌）或宫颈癌的有效性”。
图2 4vHPV国外临床试验中27-45岁女性保护效力[4]
截止目前，欧盟绝大多数国家将15岁以下群体纳入了国家免疫规划，仅有奥地利和捷克推荐了30岁以上的特定免疫群体的补种（表1）。这很可能是基于HPV疫苗对于26岁以上人群保护效力的不确定性。
表1 HPV感染：欧洲各国推荐接种年龄
错位1：同样的疫苗，不同的受众？
目前的三种疫苗均被美国FDA批准用于15岁以下青少年，这有赖于良好的临床试验结果。在全球来看，青少年也是各国接种HPV疫苗的首要群体，并被WHO推荐。然而，在中国已经获批的三支进口疫苗中，仅有GSK的2vHPV可用于该年龄组，默沙东的两种疫苗均无针对中国低年龄组女性的临床试验。
中国临床试验结果证明，GSK的2vHPV在9-17岁女性中的抗体水平是18-26岁中的2倍，默沙东的4vHPV在9-15岁女性中的抗体水平也是16-26岁中的2倍，均与全球试验结果一致。默沙东并未在中国开展验证对20岁以下年龄组保护效力的临床试验，其4vHPV免疫范围为20-45岁女性（其在中国人群中的免疫原性数据有限，针对9-19岁女孩的中国临床数据有限），9vHPV适用于16-26岁女性 （无中国临床数据）。
中国三个大规模流行病学研究得出的一致结论是：中国女性HPV感染高发年龄为15-25岁[6-8]。这与WHO的立场文件所述一致：HPV感染高流行年龄组为25岁以下（24.0%）[9] 。相应地，HPV感染等引发的宫颈癌在中国30-44岁女性中高居新发恶性肿瘤第二位（28.2%） [10]。从感染HPV到引发癌前病变，再到宫颈癌，这个过程通常需要10多年时间。因此，要预防青少年女性持续的HPV感染和中年女性宫颈癌发生，15岁前接种HPV疫苗是极为必要的。
比起25岁以上人群，青少年对疫苗的反应更好、保护效力更强、需求更迫切、性价比更高。那么，有了如此坚实的科学数据和巨大的需求，为什么仅有一种疫苗在中国选择了青少年作为接种群体呢？
错位2：同样的疫苗，不同的免疫程序？
虽然达到预防HPV感染的最低抗体滴度至今仍是未知，但从已有的全球免疫原性数据来看，2剂次免疫程序为9-14岁女孩提供的保护与3剂次对16-26岁的保护相当（图3）。英国、法国、德国、香港等国家和地区也都也因此将低年龄组的接种剂次降至2针，即可产生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接种立场文件，并批准了三种疫苗在9-14岁女孩中2针免疫程序的WHO预认证。
图3 2剂次对9-14岁女孩提供了足够的保护
三年过去，全球已经推广青少年2剂次接种以后，中国本应少走弯路，直接试验最新的免疫程序。然而，中国再一次没能追上这一步伐——GSK没有在中国开展2剂次的临床试验，而默沙东的两支疫苗，如前所述，没有在中国覆盖青少年群体。等了十年的疫苗终于来了，却只能按照旧有的程序接种；本就价格不菲的疫苗，中国女孩们又为何要多挨一针呢？
结语：科学满足需求，需求赢得市场
9价疫苗获批的火箭速度，带给中国女性更多守护健康的工具。但我们更需要合理的接种策略来让这些工具发挥最大的效用。接种年龄范围应该是科学试验证实的选择，更应该以公众健康的需求为首要目标。
诚然，中青年女性的支付能力更强，自我健康意识更强，市场更大；而同样的人群接种，3针的价格比2针更高。但是，当我们的药品监管者能够探测到公共卫生的需求去合理引导研发，当我们的公共卫生部门能够强有力地向公众进行科学宣教去引导合理接种，当我们的公众能够理性地决策自己接种疫苗的性价比，从而更加合理地用全方位的手段保护自己的健康，到那时，我们是不是就可以用真正的健康需求来指引疫苗的研发呢？
好在，几家国内HPV疫苗厂家已经积极开展了青少年组的临床试验，国产HPV疫苗将为中国青少年提供更多的选择和强大的保护，其价格也有望因多家竞争而降低。期待后续的HPV疫苗厂家能够真正以科学试验为基础，以公众需要为目的，开发出真正满足公众迫切需求的产品，赢得最需要它们的那一片市场。
参考文献：
[1]FDA.https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf
[2]FDA.https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf
[3]Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27373900?dopt=Abstract
[4]佳达修®中国说明书。
[5]宫颈癌九价疫苗在我国有条件批准上市. http://www.xinhuanet.com/fortune/2018-05/01/c_1122767402.htm
[6]Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4491249/pdf/12879_2015_Article_998.pdf
[7]Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23397310
[8]A cross‐sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese women. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5430103/
[9]WHO HPV Vaccine Position Paper. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255353/WER9219.pdf?sequence=1
[10]Cancer statistics in China, 2015. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.3322/caac.21338
[11]Peter Dull. Current Status of Human Papillomavirus (HPV) Vaccine: Global Perspective.