润药十大工匠 | 郑礼：29年潜心钻研疾病动物模型

       1989年7月，郑礼从中国药科大学毕业，满怀憧憬来到中国药品研究开发有限公司，一心想在新药研发中干出一番事业来。

       进入公司不久，郑礼就参加了一项国家新药基金项目，评价一种药品的犬毒性。实验需要给40多只实验犬口服胶囊，每天重复着固定犬、让犬开口、给药、饮水等一系列操作，还要观察每一只犬的排泄情况。有一次，郑礼蹲在笼具边全神贯注仔细检查犬粪便，被尿了一身还浑然不觉，旁边同事赶紧提醒他，这才发现。大伙相互笑着打趣了一阵，各人依旧埋头实验。就这样，300多天，郑礼他们经常是满身汗水，身上粘着动物的毛发，动物尿液和粪便等各种难闻的气味让人崩溃。

       有人觉得太累、太脏了，坚持不下去，离开了；有人觉得枯燥、乏味、简单重复，不愿意了；有人觉得清贫，选择了下海或者经商。郑礼说：

       但郑礼不后悔，只要专注于所做的事，总会闪耀自己的光芒。

        郑礼不但坚持了下来，而且细心琢磨、刻苦专研，别人能做到的他要做得更好，甚至要做到极致。别人做不出的，他想尽办法要做出来，不但做出来，还要做到最好。

       2004年，中国药研做新药研究要建立肾切除肾病动物模型。实验中，结扎血管的线结易出现脱落，一般出现20%的脱落为正常。但郑礼和他的团队没有停留在这一水平上，他们反复摸索，工作强度最大的时候，2周时间要完成340多次动物手术。实验动物的血管很细，研究人员进行结扎操作时要集中精力，眼睛高度集中盯住操作部位。

        由于长时间过度用眼，郑礼出现了恶心、眼晕等不适。但他没有停下来，咬牙坚持下去，终于练就了将脱落率降低到5%以下，甚至几乎不脱落的程度。在这个过程中，他总结出了二段线结、三段线结、结中结、套中结几种不同的结扎法，把实验完善到极致的程度。

       精湛的技艺让郑礼能做出别人建不起来的动物模型。比如小鼠心肌缺血模型。这种模型要在只有黄豆大小跳动的小鼠心脏上人工结扎冠脉血管，造成缺血并保证动物存活，难度可想而知。国内一家著名科研院所的一位从事心脏疾病研究的博士，花了长达半年的时间都没能建立起模型，无奈找到郑礼。郑礼在以往经验的基础上，创新性摸索出一种独特的心脏结扎术，2周时间就成功建立了模型，获得了同行们的赞许和认可。

       如同一个武林高手，四两拨千斤往往靠的是出神入化、深不可测的内功。在实验动物这个“江湖”上，各门各类动物各有其不同的生活习性、脾气秉性，要让它们听指挥，配合不同新药研究的需求和标准化的实验操作规程，来完成各种动作，蛮力往往并不能取得好的效果，必是要对各种实验动物习性的谙熟于胸，以巧劲制胜。在郑礼和他的同事们，这种巧劲靠的是日积月累的观察和研究。

       曾经，采集动物的尿液是难度较大的实验。传统的做法无法准确把握尿出时间，难以随时得到，有什么好办法呢？郑礼在动物笼具旁边一蹲就是好长时间，仔细观察动物的一举一动，不断琢磨怎么解决这个问题。终于，他发现当动物紧张或突然受到外界刺激时，就会出现排尿或排便。郑礼想了很多办法，自己动手，设计制作了一套简易的悬挂装置，实现了立即收集到尿液的目标，科学高效，使测定结果非常接近于真实状态，且成功率达到100%，成为中国药研独创的绝招，被命名为“精神应急刺激法装置”，被同行们广泛借鉴和采纳。

       靠着对动物习性的了然，郑礼对传统的动物给药方式不断钻研，自创了独特的犬灌胃给药简易装置等“奇门暗器”，既快速又准确，对动物伤害少，又保证了结果可靠，还提高了效率。

       新药研究、动物实验，是极具挑战性的创新工作，常常面临的一个问题是没有现成的工具和手段，需要郑礼和团队同事创新思维，化随手可得的平凡材料为神奇的装置；需要他们把自己炼成全能选手，创造条件解决问题。

       1999年，郑礼承担了建立心肌缺血动物模型的任务。由于当时的生理记录仪功能有限，无法测量、记录动物心脏信号。怎么办？郑礼不服输的劲头上来了：自己做一个动物心脏心外膜电极。不会电子信号、生物电、仪器仪表、电学等相关专业知识怎么办？自己学！不会电工、焊接怎么办？自己练！

        制作动物心脏心外膜电极，要在5平方厘米面积的外膜上焊接32个电极点，对于没有经过专业训练的人来说难度可想而知。他从市场上买来电子元器件、电线、转换开关等，边干边学，反复试验，不知失败了多少次，焊坏了多少个电极，终于制作成动物心脏心外膜电极，成功将心脏的电信号进行引导和记录，创造条件保证了试验的顺利进行。

       这些年来，为了将动物模型做得更加精准，郑礼带领团队反复琢磨，反复试验，经历了无数次失败，将建模的成功率从60%提高到90%。但他们没有停滞不前，而是进一步从各个维度、各个影响因素、每个环节进行细致分析，查阅国外文献，到同行单位去学习交流，最终将模型的成功率提高到100%，保证了药物疗效的评价更加准确和可靠。

       29年来，郑礼就是这样踏踏实实、心无旁骛地做着动物模型、研究着新药药理评价这一件事情。如今，国家实施创新战略，华润医药以创新为发展的引擎，不但要从一般仿制到新药仿制，要从“Me too”到“Me better”，更致力于新药创制，要研发华润医药自己的创新药，郑礼和他的同事们感到肩头沉甸甸的责任，更为站在了事业发展的新风口而感到兴奋。

       要创新，需要夯实基础、需要创立关键技术，尤其是进行药物评价的关键动物模型。郑礼带领一支年轻的技术队伍，苦练新药研发的各项技术，从会到专，从专到精，技术能力大步提升。中国药研的疾病动物模型也从无到有，建立和完成了上百种动物模型，并开展了上百项科研项目、技术服务，完成了国家八五攻关项目、国家新药基金等项目的实验研究。

       2017年，在这些年研究积累的基础上，中国药研用三年时间实现了3个“零”的突破：建立了创新药物评价技术体系、筛选出了具有临床价值的专利创新化合物、首次开展“国内新、全球新”国际药物注册。不仅如此，还开发出了中国药研有史以来第一个全新创新药物——全新机制的类风湿关节炎治疗药物。在郑礼的精心组织和策划下，该药现已进入系统化的临床前评价阶段，即将完成新药的注册。