写意论坛丨小分子创新药物发现——理论、实践、过程与展望

蒋华良院士：中国科学院上海药物研究所所长

中国科学院院士。蒋院士多年来致力于通过生物学、化学、数理科学和计算信息科学等多学科的交叉，开展原创药物研究新策略与新方法、先导化合物发现和优化、药物靶标调控机制等研究，他发展了一系列靶标发现和药物设计新方法，被国际同行高度重视和应用。他发展了能预测化合物药效的理论计算方法，部分解决了药物设计领域的重大难题。针对多种重要靶标他发现了数十个新结构类型的先导化合物，4个进入临床研究或获临床批件。在国际学刊发表论文500余篇；获专利授权68项（国际专利14项）。

■ 靶标的识别和验证

■ 哪儿可以找到药靶的先导化合物？

■ 先导化合物

■ 理化性质

■ “5原则”(Ro5), “5原则之外”(bRo5), “3原则”(Ro3)

■ 计算化学

■ 配体效率（LE）和亲脂性配体效率（LipE）

■ 药物发现的新趋势

李杰博士（Jie Jack Li）：旧金山大学化学教授

■ DNA编码化合物库设计/合成

■ DNA编码化合物库应用

■ DNA编码化合物库技术发展现状和趋势

■ 药物发现新模式

李进博士：成都先导药物开发有限公司董事长兼首席执行官

毕业于英国阿斯顿大学高分子专业，曼彻斯特大学博士后。1990年加入Protherics（ 后被Tularik/Amgen收购）并担任DockCrunch项目总负责人，验证了大规模虚拟筛选的可行性与实用性。创立成都先导前，李进博士一直担任英国阿斯利康全球化合物科学总监，负责先导化合物开发平台在全球的有效运作和改进。英国皇家化学协会会士、四川大学客座教授。国家“千人计划”特聘专家。

■ 基于物理学原理的逐级虚拟筛选

■ 能量打分函数

■ 蛋白-配体诱导契合

■ 溶剂化效应

■ RNA表观遗传学

■ 老药新用

黄牛博士：北京生命科学研究所高级研究员

美国马里兰州大学博士，加州大学旧金山分校博后。研究兴趣是发展和应用基于物理学原理的计算化学方法，研究在分子识别过程中能量和构象的变化，预测药物靶标和小分子配体之间相互结合自由能，架起基础研究与新药创制之间的桥梁。利用计算化学方法成功研发的多种首创性新药侯选物，在治疗肥胖及代谢相关疾病以及治疗肠易激综合征等领域已聚焦临床前研究阶段。

■ 蛋白相互作用抑制剂

■ 共价修饰、变构

■ Protac技术

■ 靶向undruggable靶点

谢雨礼博士：苏州偶领生物医药有限公司总经理

毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物研究所博士,美国哥仑比亚大学化学系博士后究。曾在美国哥仑比亚大学医学院与Merck合作的孵化中心担任项目主管，从事立项和新药研发工作。回国后，先后在担任扬子江药业集团上海研究所所长，日本大冢上海药物研发中心副总监和药明康德CMC办公室主任和制剂部运营主管。

■ 里程碑和决策点

■ 价值链

■ 成败关键

■ 参与部门

■ 投入与成功机率

■ 小分子新药研发的战略和案例

沈宏博士：罗氏上海创新中心药物化学及外部创新负责人

分别在北京大学，Minnesota大学和Stanford大学获得有机化学学士，硕士和博士。后任职于默沙东和罗氏。专攻药物化学，参与感染和自身免疫，肿瘤，心血管代谢，神经系统疾病领域的药物研究。所在团队发现多个临床化合物。发表论文80+。参与专利发明50+。英国皇家化学学会会士。多种杂志书籍和会议的科学专家顾问。

九十年代末，COX-2选择性抑制剂Celebrex (Pfizer) 和 Vioxx (Merck) 相继上市，成为blockbuster药物。2004年随着Vioxx的撤市，COX-2选择性抑制剂成为最有争议的药物。2006年前后，辉瑞开始了Precision trail，两万余人参与，结论是Celecoxib在心脏风险方面不劣于Naproxen和ibuprofen，COX-2又一次辉煌。本报告就COX-2靶点二十年来从辉煌-争议-再创辉煌过程，涉及十余个品种的研发故事，包括机理、教训、经验作整体的总结。

李靖博士：欧博方医药科技有限公司，药渡经纬信息科技有限公司董事长 

中国海归留学生中成功的创业者之一，从2006年到现在，参与创办的企业包括：珅奥基医药科技有限公司，欧博方医药科技有限公司，药渡经纬信息科技有限公司, 本草资本；发表30余篇论文，申请专利50余件；参与并主持许多国家项目：包括：“十一五”重大新药创制课题研究，科技部支撑计划，北京海淀科委“科技专项计划”等课题研究。国家“千人计划”专家。

在自己三十年的研发生涯中还没有碰到从药物化学的角度来思考有两个完全相似的项目。面对每一个新项目，我们该如何下手？参与过很多项目，或早期夭折，或中途下马，或III期失败，只有很少很少的一部分获得成功。“死”掉的项目是不是药化没有做好呢？用亲身经历过的项目，谈药物化学工作者在新药研发项目中经常忽视的几个问题。

徐耀昌博士：上海和誉生物医药科技有限公司总裁 

芝加哥大学化学系博士，加拿大Sherbrooke大学博士后。从加拿大到美国再到中国，从小公司到大公司，从美国新药研发公司到中国的本土企业再到自己创业，三十年一直从事与药物化学专业。曾任恒瑞-豪森新药研发委员会主席、江苏豪森药业新药研发总经理、美国诺华新药研究中心药物化学执行总监、中国诺华化学部总管、美国礼来公司总部药化总监、BioChem Pharma药物化学研究员。已发表的美国专利54+个，中国专利20+。国家“千人计划”专家。

■ 蛋白激酶抑制剂药物及其临床耐药

■ 突变体抑制剂

■ 多靶点激酶抑制剂

■ Allosteric抑制剂及PROTAC

丁克博士：暨南大学药学院院长

毕业于中国药科大学和复旦大学，密西根大学博士后。现任J. Med. Chem.副主编，中国药学会药物化学专业委员会副主任。重点围绕肿瘤和代谢性疾病等，设计和合成具有生物活性和成药性的 “成药性先导化合物”，为创新药物研究奠定基础，3个候选药物进入临床研究。英国皇家化学学会会士。发表SCI论文130余篇，发明专利近50+。获国家杰出青年基金，入选教育部长江学者特聘教授和 “国家万人计划领军人才”等。

新药研发两大策略中，基于靶点的筛选（target-based screening）被大家津津乐道，而基于表型的筛选（phenotypic screening）往往被忽视。这里将报告表型筛选在抗传染药物研发中一些案例和经验，希望这一策略对其它领域如抗肿瘤等的新药研发有一定的启发作用

邹斌博士：上海青煜医药科技有限公司的创始人兼总经理

邹斌博士拥有十余年跨国药企的药物研发经验（诺华热带疾病研究所），领导和参与众多新药项目的研发。其中新型抗疟药物NITD609 目前进入临床二期研究阶段。邹斌博士于南开大学化学系本科毕业后在中科院上海有机化学研究所获得博士学位，师从马大为教授。作为主要参与人，邹斌博士获得2007年度国家自然科学奖二等奖。邹斌博士是多项专利的主要发明人，在国际权威期刊如Science，Nature, J. Med. Chem.等发表论文近二十篇。

经典的药物化学在没有结构辅助的情况下进行结构优化必须使用尝试的手段以达到临床前候选化合物。此报告将回顾报告人过去成功使用的一些策略, 并以CCR2 拮抗剂为例阐述在结构优化过程中的经验教训。

杨立虎博士：优时比亚太外部创新负责人

1990从莱斯(Rice University)取得博士，同年加入美国默克研究实验室从事药物化学研究, 他直接领导的研究团队先后有5个化合物进入不同领域临床开发。2008年转入外部研发开拓用CRO公司进行研发的新模式。2017年初加入比利时制药公司优时比，担任亚太地区合作研发负责人。2017年起任宾夕法尼亚大学兼职教授，曾担任美中医药开发协会(SAPA)会长。  

2017年全球获批肿瘤药物靶点

当前临床研究阶段靶点情况

早期研发阶段靶点分布

靶点探索和发现流程

藏捷：科睿唯安生命科学产品与解决方案专家

2017年加入科睿唯安，为制药企业客户提供立项调研，靶点探索评估等基于竞争性情报的生命科学信息解决方案。在此之前，曾先后工作于恒瑞医药上海研发中心，阿斯利康中国创新研究中心，浙江海正上海新药团队和上海迪诺等企业， 对药物临床前研究的信息支持工作有着多年丰富经验。