国外红火国内起步！从芬戈莫德看多发性硬化药物治疗进展

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近日，FDA批准由诺华开发的芬戈莫德用于治疗儿童与青少年（>10岁）复发型多发性硬化症患者。事实上，芬戈莫德曾于2010年获批用于治疗成人复发型多发性硬化症患者，这一次可以看作是适应症拓宽。这是FDA首次批准儿科多发性硬化症治疗药物，被认为是儿科多发型硬化症治疗上的一次重要进展。随着对多发性硬化病理机制研究的深化，各种潜在的新兴靶点相继发现，多发性硬化的治疗药物的研发进展吸引着着全球的关注。在此，笔者对近年来多发性硬化药物研究进展做一简单梳理。

多发性硬化症

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是以中枢神经系统蛋白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。目前全球约有250万人受MS困扰，多发于20～40岁青年人群，女性患者为男性两倍。发病原因未知，一般认为与遗传、环境、自身免疫等因素有关。MS最常累及的部位为脑室，会造成不可逆的神经损伤，并因此产生广泛的症状，诸如肢体无力、精神异常、共济失调、视力衰退等。

MS具有复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)和进展复发型(PR)4种亚型。80%以上初诊断患者属于RR亚型，RRMS患者具有明确的复发临床事件，然后部分或完全缓解，缓解期持续数月或数年，直到下一次复发事件。RRMS患者未予治疗，约40%转化为SP亚型，伴随着患者残疾程度增加和缓解事件频率降低。PPMS发生在约10%的MS患者中，复发和缓解期之间没有明确界限。PRMS具有疾病进展清晰、急性复发的特点。

传统观点认为，MS是Th1细胞和巨噬细胞浸润病灶而引起的髓鞘脱失、轴突和神经元损伤的CNS慢性炎症性疾病。然而，越来越多证据表明其他调节性免疫细胞如Th17、外周B细胞，固有免疫细胞如树突细胞、自然杀伤细胞和小胶质细胞在MS的发生、发展中也起重要作用，这些都可能为MS的治疗提供新的潜在作用靶点。

芬戈莫德及FDA批准的MS治疗药物

临床上用于治疗MS 的药物有免疫调节剂、免疫抑制剂和抗炎药3类，但这些药物对于MS 的治疗疗效不显著且副作用大。因此，人们迫切需要一种疗效好，病人依从性好，副作用小的药物。而芬戈莫德的出现，为广大患者带来了福音。

芬戈莫德(fingolimod)

2010年9月，FDA批准芬戈莫德用于治疗多发性硬化症，这也是治疗MS的首个口服药物。芬戈莫德作为鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂，在体内经鞘氨醇激酶2催化磷酸化后，与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植器官中，从而减少自身反应性淋巴细胞再次进入循环的概率，防止这些细胞浸润中枢神经系统，并达到免疫抑制的效果。

近日，芬戈莫德获FDA批准用于治疗青少年MS患者，得益于有力的临床数据支持。据悉，评价芬戈莫德治疗青少年多发性硬化症患者的临床试验有214名受试者，年龄在10-17岁，该试验对芬戈莫德与另一款多发性硬化症药物干扰素β-1a 进行对比。研究表明，接受芬戈莫德治疗的患者组，86%的受试者在治疗24个月后疾病仍未复发，相比之下，接受干扰素β-1a治疗的患者组，仅有46%的受试者疾病未复发。

芬戈莫德用于儿科试验受试者的副作用与用于成人时类似。最常见的副作用是头痛、肝酶升高、腹泻、咳嗽、流感、窦炎、背痛、腹部疼痛及肢痛。

1993年首个MS治疗药物获FDA批准上市，近30年来，数十个靶向药物陆续获批。如表1所示。目前，干扰素(IFN)β和醋酸格拉替雷是复发型MS的一线治疗药物，通过皮下注射或肌内注射给药。而那他珠单抗和米托蒽醌主要用作二线治疗药物，需要在专业医疗人员的帮助下静脉滴注给药。

由于MS作为一种慢性病需要长期用药，因此临床出现对于口服药物的强烈需求，以方便患者用药，提高药物依从性。2010年第1个口服MS治疗药芬戈莫德批准上市，此后特立氟胺、富马酸二甲酯等口服药物陆续上市。2017年Ocrevus的上市改变了PPMS无药可治的局面，PPMS是非常恶性的疾病，几十年来治疗没有进展，Ocrevus 是个突破性进展。PPMS约占MS的10%-15%，但更为严重。此前没有上市药物，依靠标签外使用 RRMS 药物控制。

表1  FDA批准的MS治疗药物

干扰素IFNβ-1b是首个FDA批准的专门治疗RRMS的药物，IFNβ-1b 治疗患者3年内复发相对风险降低18%，绝对风险降低 15%。IFNβ-1a药物生物学比活性比IFNβ-1b药物高约7～8倍。IFNβ-1a和IFNβ-1b都属于IFNβ，两者不同之处在于氨基酸序列和糖基化修饰差异。IFNβ-1a氨基酸序列和天然IFNβ相同，具有糖基化；而IFNβ-1b改变了3个氨基酸位点，无糖基化修饰。

格拉替雷是由4种常见氨基酸随机组合产生的合成多肽混合物，为天然髓鞘碱性蛋白的类似物。每日皮下注射格拉替雷，患者2年内复发RRR10%，ARR7%。

那他珠单抗是一种人源化的α-4整合素抗体，2005年因可能引起致命性的中枢神经系统疾病渐进多焦点性脑病(PML)而撤市，后因疗效能够满足临床的迫切需要，于2006年6月在“风险最小化计划”下重新上市。一项III期临床试验(AFFIRM)结果表明，那他珠单抗治疗患者1年内复发RRR 49%，ARR 23%。

富马酸二甲酯通过激活Nfr-2途径，而产生抗炎、抗氧化和神经保护作用。过去富马酸二甲酯广泛应用于防霉保鲜，也曾用于银屑病治疗，而Biogen公司独具慧眼，开发其治疗MS的适应症。富马酸二甲酯治疗患者2年内复发RRR 49%，ARR 27%，残疾进展比例相对于安慰剂组下降38%。作为安全、有效且临床适应性好的口服药物，富马酸二甲酯有可能成为一线MS治疗药物。

市 场 前 景

2016年MS治疗药物全球市场份额为220亿美元，位居MS药物市场前列的药物是干扰素($5.5 billion)、醋酸格拉替雷($4.2 billion)、富马酸二甲酯($4.0 billion)、芬戈莫德($3.1 billion)、那他珠单抗($2.0 billion)。据预测，2022年MS治疗药物全球市场份额为230亿美元，居于MS药物市场前列的产品是富马酸二甲酯($4.5 billion)、Ocrelizumab($4.0 billion)、干扰素($3.6 billion)、特立氟胺($2.2 billion)、那他珠单抗($1.4 billion)、芬戈莫德($1.3 billion)等，如图1所示。目前MS药物市场已经趋于饱和，Ocrelizumab会迅速占领市场，是未来为数不多的增长点。

相对于国外红火的销售市场，中国MS药物市场还处于起步阶段。目前，国内IFNβ-1a/1b 进口品已经批准上市，而国内厂家也开始布局，已提交了 IFNβ-1a/1b、芬戈莫德和富马酸二甲酯等药物临床注册申请。

图2  2022年MS治疗药物全球市场份额预测（$23 billion）

结  语

过去30年来，医疗干预MS的能力已经有相当大的提高，这主要得益于芬戈莫德、富马酸二甲酯、阿伦单抗以及Ocrelizumab等一批药物的问世。未来新型的MS治疗药物多具有修复功效，比如Opicinumab和Elezanumab，它们能够修复MS这种致残性疾病所带来的损伤，有助于实现更好的治疗效果。目前MS药物市场已经趋于饱和，Ocrelizumab预计会迅速占领市场，是未来为数不多的增长点。

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