化合物专利速递：拜耳PPI抑制剂、武田RORγ调节剂……

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本文精选2018年一季度Bayer、Takeda等制药巨头递交的新型化合物专利申请，主要涉及自身免疫疾病，癌症等领域，作用靶点包括MML-Menin蛋白、视黄酸相关孤儿受体、非受体酪氨酸激酶，作用机制除传统的蛋白抑制剂外，还包含了蛋白-蛋白相互作用抑制剂，也称之为PPI抑制剂，是目前非常热门的研究方向，小分子的PPI抑制剂开发难度大，目前还未有比较成功的案例。

Bayer蛋白-蛋白作用抑制剂（PPI）

图一 Bayer新型癌症、糖尿病（蛋白-蛋白相互作用抑制剂）

蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein interaction，PPI）是指两个或两个以上的蛋白质分子通过非共价键形成蛋白质复合体的过程。此类作用在生物体的生理过程中发挥着重要作用，如信号转导、转录调控等过程，是一个非常有潜力的药物作用靶点，但是由于其作用机制复杂，通常涉及到两个或多个不同蛋白质之间的非共价相互作用，因此采用小分子化合物调节此类作用难度较大。

目前比较成功的PPI抑制剂主要是一些大分子化合物，如曲妥珠单抗、派姆单抗等，前者通过抑制人体表皮生长因子（53个氨基酸残基组成的耐热单链低分子多肽）与原癌基因人类表皮生长因子受体（Her2）的结合达到抗癌效果，后者通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合达到抗癌效果。

虽然大分子的PPI抑制剂作用显著，但是治疗成本高，用药复杂（需要专业人员），相比之下小分子PPI抑制剂具有非常好的应用前景，目前已有不少小分子PPI抑制剂处于研发阶段。

混合性白血病，简称为MLL，该病起源早，在出生后六个月内就会显现，且来势凶险，广泛浸润，高肿瘤负荷导致其治疗困难且预后不良。研究表明，11号染色体（11q23）发生易位是引起MLL的重要原因，该段基因（KMT2A，也称为MLL基因）编码的组蛋白甲基转移酶对基因的转录具有调控作用，其变异会引起多种癌症。而Menin蛋白的参与则是MLL调控相关靶点基因表达的关键，通过小分子的蛋白-蛋白相互作用抑制剂，阻断MLL与Menin蛋白融合体的形成，实现对目标基因转录的抑制，达到抗癌效果。

目前已有多个小分子的MLL-Menin蛋白融合抑制剂，如噻吩并哌酮类、羟基或氨基吡啶类，Bayer在该专利中描述了一类新型的氮杂螺环类PPI抑制剂，其代表性的几个化合物在体外测试中IC50值在20 nm以内，表现出了优异的活性。

Takeda RORγ调节剂

图二 TakedaRORγ靶点抗癌化合物专利

核受体超家族是细胞内非常重要的受体，在细胞分化、胚胎发育、代谢、器官生理等多个生理过程中发挥重要作用。目前已经发现的核受体有48个，其中不少受体在自身免疫性疾病、糖尿病、癌症等都生理过程中扮演了重要角色，可以作为药物靶点。核受体作为药物靶点由来已久，如可的松（自身免疫疾病）、孕酮（避孕）、罗格列酮（糖尿病），在美国，约15%的上市药物都是作用于核受体。

视黄酸相关的孤儿受体γt（RORγ）通常表达在肺、肝脏、肾脏、肌肉、黄色脂肪以及胸腺中。研究表明，RORγ蛋白是DNA结合转录因子，参与调节淋巴器官的生成，此外，还能减少淋巴细胞的凋亡，促进胸腺细胞分生为前致炎细胞Th17，因此，RORγ受体与人体的免疫功能密切相关，此外RORγ可以作为潜在的癌症免疫疗法靶点。Takeda在该专利中描述一类多杂环化合物RORγ激动剂，用于癌症的治疗。

Pharmascience Tec家族激酶抑制剂

图三 Pharmascience苯并咪唑类Tec激酶抑制剂

Tec家族激酶是由Tec基因编码的一类非受体类酪氨酸激酶,包括Tec、ITK、TXK、BTK等多种激酶。Tec激酶参与细胞因子受体在细胞内的信号转导、细胞表面抗原识别等，在调节免疫功能上有重要作用。ITK激酶也称之为白介素2诱导的T细胞激酶，在T细胞中高度表达，与T细胞的增殖和分化密切相关。BTK激酶在B细胞的成熟以及激活发挥作用，而B细胞在抗原的刺激下可以分化为浆细胞，后者的主要功能是分泌抗体，执行体液免疫。

从上述分析可得知，Tec家族激酶是潜在的自身免疫疾病、癌症等疾病的靶点，Pharmascience公司在该专利中描述了一类苯并咪唑类化合物，用于抑制Tec家族家族激酶，达到治疗相关疾病的目的。

备注：Pharmascience Inc成立于1983年，位于加拿大魁北克，目前拥有超过1500名雇员。

总 结

虽然小分子的PPI抑制剂研发难度不小，但是其想象空间巨大，很多复杂的生理过程都涉及到蛋白-蛋白相互作用，虽说单克隆抗体提供了一种可行的方案，但局限性也不小。视黄醇相关的孤儿受体以及非受体酪氨酸激酶，目前已有不少化合物处于研究阶段，相信未来几年将会有相关药物诞生。

参考资料：

1、 Wang, Z.-H.; Li, D.-D.; Chen, W.-L.; You, Q.-D.; Guo,X.-K. Bioorg. Med. Chem. 2018, 26, 356−365;

2、 Slany, Robert K.. Haematologica 2009, 94, 984-993;

3、 Boucheron, N.; Ellmeier, W. The Role of Tec Family Kinases in the Regulation of T-helper-cell Differentiation. Int. Rev. Immunol. 2012, 31 (2), 133−154;

4、 Fauber, B. P.; Magnuson, S. J. Med. Chem. 2014, 57, 5871−5892.

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