SGLT抑制剂赛道争夺战：赛诺菲/Lexicon想“出线” 各路对手有点慌......

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钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLTi）已经在2型糖尿病市场取得了成功。但随着这一领域日益拥挤，各大制药巨头正在寻找机会开辟新的疆土，而1型糖尿病无疑将成为下一个前沿阵地，目前至少已有3支队伍进入该领域，包括赛诺菲/lexicon、阿斯利康、勃林格殷格翰（BI）/礼来。

在近日召开的2018年美国糖尿病协会年会上，赛诺菲/Lexicon公布了其SGLT1/2抑制剂Zynquista（sotagliflozin，索格列净）治疗1型糖尿病的最新数据，阿斯利康也公布了其SGLT2抑制剂Farxiga（dapagliflozin，达格列净）治疗1型糖尿病的最新数据。目前，在疗效方面，这2种药物似乎没有什么区别，但投资者无疑会注意到一个潜在的令人讨厌的副作用——酮症酸中毒（见下表）。

此前公布的24周数据显示，Farxiga可能会降低酮症酸中毒的风险，这是一种糖尿病并发症，也与SGLT2抑制剂有关。然而，在上周末公布的长期结果引发了人们对这一问题的怀疑。这2个药物项目现在看起来具有相似的酮症酸中毒发生率。

目前，Zynquista和Farxiga都正在测试联合胰岛素用于单独胰岛素治疗血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。去年报告的来自Zynquista的研究inTandem1和inTandem2以及Farxiga的研究Depict-1的24周数据显示，所有研究均在第24周时间点达到了HbA1c变化的主要终点。

在ADA2018上，赛诺菲/Lexicon呈现了inTandem1和inTandem2的52周数据，阿斯利康也呈现了Depict-1的52周数据，同时也呈现了另一项研究Depict-2的24周数据。采用HbA1c评价，2种药物的疗效在治疗的一年内均得到了维持。但对于阿斯利康比较担忧的是，酮症酸中毒的发病率在Depict-1研究中随时间延长却增加了；而在24周数据读取时，安慰剂校正的酮症酸中毒发生率低于1%。

不过，投行Stifel分析师指出，Depict-1研究中报告的酮症酸中毒的方式可能对Farxiga有利，该研究中只记录了“明确的”酮症酸中毒，而Zynquista的2个研究中测定了“确定”和“可能”的酮症酸中毒事件。此外，Depict-1研究包括了更多的具有更大酮症酸中毒风险的难治性患者，这使得跨试验比较更加棘手。而一直以来，跨试验比较在任何情况下都应该谨慎对待。

尽管如此，数据表明，在酮症酸中毒副作用方面，Zynquista在最坏的情况下也可能只是与Farxiga一样，最好的情况下也只是现在略微占优势。Zynquista已被授权给赛诺菲，该药很可能会是登录1型糖尿病市场的首个SGLT抑制剂，FDA预计将在明年3月份作出审批决定。

此外，赛诺菲/Lexicon也正在评估Zynquista治疗2型糖尿病，目前处于III期临床。但根据EvaluatePharma的共识，Zynquista预计在2024年的销售额将达到10亿美元，其中1型糖尿病市场贡献接近8亿美元。

另一方，阿斯利康也计划在今年下半年向美国FDA提交Farxiga治疗1型糖尿病的申请，在欧洲市场，该适应症正在接受EMA的审查。Farxiga已经被批准治疗2型糖尿病，根据EvaluatePharma共识，该药在2024年预计销售额为23亿美元，全部来自2型糖尿病市场。

Stifel指出，尽管如此，Farxiga已经被标签外用药治疗1型糖尿病。即使Zynquista将率先进入1型糖尿病市场，Farxiga的标签外用药也会给赛诺菲/Lexicon带来些麻烦。

在1型糖尿病临床试验中获得满意数据后，赛诺菲/Lexicon很希望能独占该市场一段时间。但是，鉴于目前来看相似的疗效和安全性，其他SGLT2生产商也可能会铆足劲进军1型糖尿病领域。

就在最近，BI/礼来联盟公布了SGLT2抑制剂类降糖药Jardiance（empagliflozin，恩格列净）治疗1型糖尿病的III期临床项目EASE中2个随机对照研究（EASE-2研究为52周，EASE-3研究为26周）的结果，这2个研究均评估了Jardiance联合胰岛素治疗1型糖尿病，主要终点均定义为治疗26周后安慰剂校正的A1C相对基线的变化，结果显示，评估的所有剂量Jardiance（2.5mg、10mg、25mg）均达到了主要终点。

这2个研究中，Jardiance的安全性大体上与先前报道的Jardiance安全性一致。判定为糖尿病酮症酸中毒事件的数量方面，2.5mg剂量组与安慰剂组相当，但在10mg剂量组和25mg剂量组高于安慰剂组。

BI/礼来计划在今年10月4日在德国柏林召开的欧洲糖尿病研究协会年会上公布III期项目EASE的全部结果。因此，在详细数据公布之前，还很难比较Jardiance与赛诺菲/Lexicon的Zynquista以及阿斯利康的Farxiga的疗效及酮症酸中毒事件方面的差异。

不过，在治疗2型糖尿病方面，Jardiance已经在商业上获得了十足的增长势头。在今年第一季度，礼来记录的销售额就达到了1.51亿美元，比去年同期相比增长了一倍多。而BI在2017年记录的销售额达到了12亿美元，该公司还声称Jardiance是处方率最高的SGLT2抑制剂。

Jardiance正与阿斯利康的Farxiga和强生的Invokana（canagliflozin，卡格列净）展开激烈竞争。根据投资公司Coven的数据，Jardiance在这3种药物中拥有新品牌处方的40%份额。

得益于FDA批准的降低心血管事件风险方面的扩展适应症，目前，Jardiance的市场份额正在稳步上升。根据EvaluatePharma共识预测，Jardiance在2024年将成为全球第三大畅销糖尿病药物，同时也是最畅销的SGLT抑制剂，年销售额将达到35.1亿美元。

目前，礼来和BI正在积极推进Jardiance治疗1型糖尿病，该药的市场竞争力不容小觑。另外，强生也正在开发Invokana用于1型糖尿病，尽管仍落后其他巨头一大截。可以预见的是，随着更多巨头的涌入，未来1型糖尿病治疗市场将愈发充满火药味。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：

1、Jardiance shows potential in type 1 diabetes, clearing Phase 3 tests

2、ADA – Lexicon and Astra’s oral drugs face off in type 1 diabetes