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马晓春，肇冬梅
摘要：2017年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）颁布了脓毒症2016年最新指南。该指南对2012年的指南进行了更新，提出了更加精细、准确、有效的诊疗方案。本文对该指南带来的新启示和思考进行阐述，以提高重症医学医生对脓毒症指南的认识和临床实践。
关键词：脓毒症；指南；诊断；治疗
尽管目前全世界的重症医学在不断飞速地发展，脓毒症仍然是临床面临的巨大挑战，死亡率一直居高不下。2017年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）颁布了脓毒症2016 年最新指南［1］。该指南对2012年的指南进行了更新，提出了更加精细、准确、有效的诊疗方案。新的指南更加接近脓毒症和脓毒症休克的病理生理学本质，使我们距离真理更近步，使重症医学科医生的临床救治更加有据可循。
1 定义
指南肯定了脓毒症和脓毒症休克Sepsis 3.0新定义［2］。脓毒症定义为机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，和之前旧的严重脓毒症的概念接近。为了突出器官功能障碍的重要性，新的定义使用序贯器官衰竭评分（SOFA）而不是全身炎症反应综合征（SIRS）作为诊断依据。因为新定义强调的是宿主对感染失调的炎症反应和造成的器官功能障碍的结果，而SOFA是评价多个器官功能障碍比较公认的手段。SIRS仅仅反应了宿主的炎症反应，而不一定是失调的炎症反应，也不一定造成器官功能衰竭的后果。并且许多非感染性疾病也可以引起SIRS，因此使用SIRS标准缺乏特异性，不能反应器官功能损害。
脓毒性休克指脓毒症患者尽管已使用充分的液体复苏，仍存在持续的低血压，需要使用升压药物维持平均动脉压（MAP）在65 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）以上，血乳酸2 mmol/L以上。脓毒症休克伴有循环及细胞/代谢功能异常，死亡风险更高。脓毒症3.0定义的制定主要是依据大数据，是上百万例患者的临床信息整合的结果，这使得该定义更加符合脓毒症的病理生理特点和流行病学，对临床的指导意义更大。虽然指南的定义已经更新，但指南中的推荐意见均是参照之前的定义。
2 指南推荐意见带来的启示和思考
2.1 早期液体复苏
首先指南仍然强调一个“早”字，早期有效的液体复苏对于稳定脓毒症导致的组织低灌注或脓毒症休克至关重要。在早期集束化治疗中将6 h时限提高到3 h，即3 h集束化方案。包括：使用抗生素之前留取血培养标本、应用广谱抗生素、乳酸监测、完成30 mL/kg的初始容量复苏。有研究证实严格执行3 h集束化方案的患者可以降低脓毒症的病死率及平均住院时间［3］。另一项多中心前瞻性队列研究分析了3 h集束化方案对脓毒症病人的病死率及住院费用的影响，发现3 h集束化方案的完成率与改善预后及节约医疗花费具有明显的正相关性［4］。
新指南强调全面综合评估血流动力学和容量反应性，而不仅仅依靠早期目标导向治疗（EGDT）的标准。这主要是基于EGDT的标准比较片面，不能够全面反映血流动力学，而且3个大规模随机对照研究未发现早期目标导向治疗优于常规治疗［5-7］。指南保留了MAP指标，去除了中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）及尿量的标准。对于需要血管活性药物的感染性休克患者，推荐MAP初始目标为65 mmHg，因为更高的目标MAP虽然可以提高心脏指数，但是不改变肾脏功能、动脉血乳酸水平或再氧耗。对于液体复苏的液体量并没有明确指示，而是要根据患者的血流动力学监测结果来判断患者的液体需求。
液体复苏的监测指标：指南指出全面的评估应包括体格检查、生理指标的评价及可获得的有创或者无创监测参数。对于不明确休克类型的休克还要进行心功能评估，不能单独使用CVP指导液体复苏。建议使用动态指标评估，包括被动抬腿试验、补液试验或者机械通气导致的胸内压变化引起的收缩压、脉压或每搏量的变化。指南将乳酸监测作为评估反应组织灌注的重要临床指标，被推荐来指导治疗，是因为复苏的最终目标为恢复组织灌注。有中等证据证实使用早期乳酸清除率作为指标能减少病死率。
2.2 脓毒症筛查以及质量提高
早期识别脓毒症并且规范化治疗可显著改善患者的预后，研究表明患者病死率可以随着对脓毒症指南依从性的提高而下降［8］。因此，脓毒症筛查和提高对指南的依从性十分必要。
2.3 诊断
既往研究表明启动抗生素之前先采样与改善患者的结局有关［9］。但采样不能延误抗生素的使用。指南推荐常规应在使用抗生素之前进行标本采集，包括血液、脑脊液、尿液、伤口和呼吸道分泌物及其他液体，而不仅仅是血培养，从而提高获取致病菌的概率。如果临床检查明确提示存在特定解剖部位的感染，那么没有必要采集其他部位的标本（不包括血）。这就要求临床医生从患者的病史、查体和检查中寻找可能的感染灶，尽早确定感染部位，以准确使用抗生素，避免不必要的微生物学检查和广谱抗生素的使用。
2.4 抗微生物治疗
和之前的指南一样，新版指南仍然推荐在脓毒症诊断1 h内使用抗生素，因为抗菌药物是脓毒症治疗的关键，及时杀灭致病菌才能控制病情发展，并直接影响患者的预后。对于3 h集束化方案的进一步研究证实，对于脓毒症的干预，3 h集束化方案的应用，尤其是其中抗生素的提早应用，对于改善预后具有关键意义［10］。
有关联合治疗方面，推荐对感染性休克的患者经验性地使用联合治疗，而对于非感染性休克的患者包括粒细胞减少的患者，都不需要常规进行联合治疗。联合治疗是指应用对可能的致病菌均敏感的两类药物，而不是扩大抗菌谱。指南通过多种方法来尽量减少不必要的抗生素使用，包括降阶梯治疗，针对不同的病种推荐不同的疗程，通过降钙素原（PCT）指导停用抗菌药物等。有关疗程问题，指南对不同的感染做了详细的推荐，尤其指出有效感染源控制后，比如快速临床缓解的腹腔或者尿路感染相关脓毒症以及解剖上非复杂性肾盂肾炎，建议缩短抗菌药物疗程。PCT的水平虽然不能作为起始抗生素的依据，但可以用于支持暂停经验性抗生素使用的证据，有助于缩短抗生素疗程。
2.5 感染源的控制
感染源控制的原则包括感染部位特异性的快速诊断和确定感染部位是否有可以进行感染源控制的措施（尤其是脓肿引流，受感染坏死组织清创，去除潜在感染的装置并最终控制持续微生物感染的来源）。怀疑引起感染性休克的感染灶应该在成功进行初始复苏后尽快控制，对大多数病例目标是诊断明确后不超过6~12 h。尽量应用最小侵入性措施来有效控制感染源，介入方法不充分或不能及时提供时再使用开放手术干预，以减轻患者的组织损伤。
2.6 液体治疗
液体复苏时，指南强调在评估容量反应性的情况下输液，避免出现严重的液体过负荷。在早期紧急复苏时用静脉输液恢复血容量，但患者稳定时输液应谨慎。液体选择方面指南推荐使用晶体液，强烈不建议对脓毒症或脓毒性休克患者使用羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）复苏。大量使用晶体液的时候可以使用白蛋白来增加胶体渗透压，协助扩容。
2.7 血管活性药物的使用
新指南仍然推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的首选升压药物。可以加用血管加压素或者肾上腺素以达到目标MAP。血管加压素的位置有所上升，可以用来协助升压，以减少去甲肾上腺素的剂量，但是由于血管加压素大剂量使用时的不良反应，指南规定了其使用的最高剂量。当患者测量或疑似低心输出量且存在足够的左心室充盈压力（或足够的液体复苏的临床评估）和足够的MAP时，多巴酚丁胺是强心药的首选。而多巴胺的使用仅限于快速型心律失常低风险以及绝对和相对心动过缓的患者。
2.8 糖皮质激素
对于常规治疗困难的感染性休克可以静脉使用氢化可的松，但只是一条弱推荐。并且新的指南没有建议连续给药，建议在不需要升压药时逐渐减量。
2.9 血制品
关于输注红细胞的血红蛋白阈值，TRISS（transfusion requirements in septic shock）试验和ProCESS（protocol-based care for early septic shock）试验研究结果表明，血红蛋白在70~75 g/L 与90~100 g/L的脓毒性休克患者90 d病死率相当。因而推荐只有血红蛋白低于70 g/L时才进行红细胞的输注。但是对于一些心肌缺血、严重低氧或急性出血的患者需要增加血红蛋白浓度来提高氧输送，这部分患者的血红蛋白需要维持到90 g/L以上。对于脓毒症者使用促红细胞生成素（EPO）目前没有临床试验数据证实其效果，但使用可能会增加血栓事件的风险，因此不做推荐。对于慢性肾衰的患者可能存在EPO生成不足，可以检测血EPO，如果低于正常参考值又存在贫血可以使用EPO。关于新鲜冰冻血浆和血小板输注在脓毒症患者的使用目前尚鲜见随机对照试验（RCT）。
2.10 免疫球蛋白
目前的证据（包括RCT及Meta分析）不支持免疫球蛋白在脓毒症患者中使用，因此指南不推荐使用。
2.11 血液净化
血液净化技术是旧指南没有提及的，新指南将其单独提出作为一项治疗方法，表示了对其应用的肯定和期待。虽然指南由于临床试验证据不充分，没有推荐血液净化技术，但是作为治疗手段在指南中提出来，证明了血液净化技术的地位和未来，只是需要更多的临床试验证据来支持。目前的血液净化技术已经向多方向发展，新的治疗方法、膜材料以及各种杂合技术不断出现，使血液净化技术在脓毒症患者的治疗当中有了更多的可能
2.12 抗凝治疗
抗凝治疗也是指南中新提出的治疗方法，虽然对使用何种抗凝药物无推荐意见，但是体现出抗凝治疗在脓毒症治疗中的发展和作用，代表了未来的发展方向。对于抗凝血酶，虽然抗凝血酶血浆活性降低与脓毒症患者弥散性血管内凝血（DIC）的发生有关，伴有DIC的脓毒症患者的亚组分析显示接受抗凝血酶的患者存活率更高，但是目前仍然无法做出推荐意见，除非未来的研究加以证实。此外，使用抗凝血酶还与患者的出血风险增加有关。对于重组可溶性血栓调节蛋白，目前没有推荐意见，一项脓毒症伴DIC患者的Ⅲ期RCT研究正在开展，尚需等待其结果。
由于炎症与凝血的广泛相互作用是脓毒症的基本病理生理特征。脓毒症患者存在血管内皮细胞损伤，微血栓的形成，进一步造成休克和多器官功能障碍。因此，减轻炎症和凝血激活的药物可以改善脓毒症的预后，但抗凝治疗是必要的和有益的。肝素除了抗凝作用，也具有不同的免疫调节特性和保护血管内皮多糖包被的作用，但是对于肝素使用的时机需要进一步研究。我科多年来致力于抗凝治疗，尤其是肝素在脓毒症治疗中的研究，得到很多有利的临床和实验证据［11］。对于肝素，目前有Meta分析显示其有潜在的生存率优势而不增加大出血风险，但其整体作用仍然未知，需等将来RCT研究的数据［12］。
2.13 机械通气
对于脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）机械通气的推荐，比如潮气量、平台压等较前变化不大，但是对于俯卧位通气的推荐较前增强，之前的推荐是弱推荐，而且是用于氧合指数≤100 mmHg的重度患者，在有经验的中心进行。目前推荐氧合指数＜150 mmHg的患者予以俯卧位通气，而且是强推荐。主要是目前新的临床研究和Meta分析认为俯卧位通气可以显著降低中重度ARDS患者的病死率［13-14］。
新指南对于非ARDS的脓毒症伴呼吸衰竭的患者同样建议使用小潮气量通气［15］。当潮气量已经达到6 mL/kg，但患者的平台压仍超过30 cmH2O（1cmH2O=0.098 kPa）时，应该继续下调至4 mL/kg，为了维持分钟通气量可以增加呼吸频率（＜35 次/min）。在肺保护性通气的原则下，没有哪一种通气模式（压力控制，容量控制）优于其他模式。而对于高流量吸氧装置、无创呼吸机、体外膜肺氧合（ECMO）等治疗方法由于目前证据不足，未作推荐。推荐对无组织低灌注表现的脓毒症所致ARDS 患者，采用保守性的液体管理策略，因此休克的患者不适用。
2.14 镇静与镇痛
程序化镇静、滴定式治疗是目前的镇静原则，除了中重度ARDS患者早期需要深镇静外，其余的患者均应该使用最少的药物达到镇静目标，而且中间要不断评估镇静镇痛效果，及时调整药物用量，以实现使用最少的药物，达到理想的镇痛镇静效果，最大程度降低镇静过深及镇痛镇静药物的不良反应。
2.15 血糖控制关
于血糖控制指南没有新的推荐，目前脓毒症血糖控制的目标仍然是≤180 mg/dL（10 mmol/L），而不是≤110 mg/dL（6.1 mmol/L）。新指南认为毛细血管血糖值不能反映血糖的真实水平，建议如果有动脉置管，使用动脉血监测血糖。
2.16 肾脏替代治疗（RRT）
2.16.1 关于RRT的开始时机：早期还是晚期？
新指南对于连续肾脏替代方法（CRRT）或者RRT在脓毒症患者的使用适应证方面建议不要“过宽”，限定了适应证，即脓毒症伴有急性肾损伤的患者，而对于单纯脓毒症患者单纯用于清除炎性介质则不提倡。指南不建议在脓毒症患者出现急性肾损伤时，包括肌酐升高或者少尿，但无其他透析指征中使用RRT。2016年的文献报道伴急性肾损伤的危重病患者早期使用RRT能够降低90 d病死率，缩短RRT时间和住院时间，而且早期组更多的患者在第90天恢复了肾功能［16］。
2.16.2 关于RRT的模式：连续性RRT还是间歇性RRT？
指南建议对于脓毒症患者出现急性肾损伤时，推荐使用连续性RRT或间断性RRT，并没有对哪种方式表现出倾向性。但是建议在血流动力学不稳定的脓毒症患者中使用CRRT对液体进行管理。
2.16.3 RRT剂量：高剂量还是低剂量？
对于肾替代的剂量指南建议不要“过高”。关于治疗剂量对急性肾损伤患者预后的影响，2项研究纳入了脓毒症合并急性肾损伤的患者，并没有表现出高剂量的RRT与相关的死亡率相关任何差异［17-18］。2个大型、多中心、随机试验（美国的急性肾衰竭试验网络和澳大利亚和新西兰的RENAL研究）比较肾脏替代的剂量，结果也没有显示高剂量肾替代的好处［19-20］。包括现在所有脓毒症患者相关RCT中的荟萃分析没有表现出剂量和死亡率之间的任何显著关系，然而目前研究倾向于CRRT剂量>30 mL/（kg·h）。
2.17 碳酸氢钠的使用
虽然碳酸氢钠治疗在ARDS允许性高碳酸血症的某些情况下可能是有用的，但没有证据支持使用碳酸氢钠治疗脓毒症所致的低灌注和高乳酸血症。
2.18 静脉血栓预防
重症监护病房（ICU）患者发生静脉血栓风险较高，其中，深静脉血栓发生率可高达10%，而肺栓塞的发生率是2%~4%。脓毒症与脓毒性休克的患者发生静脉血栓的风险更高。血管加压药的应用是ICU获得性深静脉血栓形成的独立危险因素。新指南推荐脓毒症患者在无禁忌证的情况下进行药物预防静脉血栓，并且尽可能联合物理预防。在没有低分子肝素（LMWH）禁忌证的情况下使用LMWH。
2.19 应激性溃疡的预防
危重患者消化道出血最强的临床预测因素是机械通气（>48 h）和凝血病。危重患者发生胃肠道出血的比例大概是2.6%，因此应激性溃疡预防显得较为重要。然而，目前RCT研究没有专门针对脓毒症与脓毒性休克患者应激性溃疡的数据。依据风险效益比，推荐使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体阻断剂预防应激性溃疡，并强调只在具有出血危险因素的患者进行应激性溃疡的预防，而不是常规进行预防。因为最近的Meta分析显示，虽然H2 受体阻断剂和PPI 可以减低出血风险，但同时会增加呼吸机相关性肺炎（VAP）发生的风险［21］。
2.20 营养支持
新指南对营养支持的原则是尽量肠内营养和早期肠内营养，而对于能量的摄入总量没有要求，要根据患者的耐受情况而定。对于肠外营养不推荐单独或者联合使用，即使不能进行肠内
营养的患者，推荐在最初的7 d内启动静脉输注葡萄糖结合可耐受的肠内营养，而不是早期使用肠外营养或者联合使用肠内肠外营养。喂养不耐受的患者可以使用胃肠动力药及幽门后喂养。可以使用胃残余量监测评估喂养不耐受患者及反流误吸风险高的患者，不推荐常规使用。对于免疫营养，指南不推荐使用。
3 小结
新版指南做了很多的修改，将大数据与重症医学相结合，将推荐做得更加详细，推荐级别更加合理。虽然指南可以提高医疗质量，但临床过程中还要具体问题具体分析，根据患者的病理生理和变化特点分析病情变化和利用指南，才能做到理论和实践相结合，提高危重患者的救治成功率。
参考文献略