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胡振杰，刘丽霞
摘要：随着科技的进步和重症肾脏医学的发展，连续性肾脏替代治疗（CRRT）已经从旨在纠正几个危及生命的肾功能损伤（AKI）的严重并发症扩展到进行肾脏支持，并得到广泛应用，但随之带来了许多争议和问题，包括启动CRRT的时机、治疗剂量和选择什么样的滤器膜材质。60年的争论和研究并没有得出一致结论，而这种争议恰恰反映了重症患者病情的复杂性，并不存在“一成不变（one size fits all）”的治疗模式，而应该是“以患者为中心的、个体化的精准CRRT”治疗模式。本文旨在通过对以上3个热点问题进行深入探讨，以期为临床医生进行合理化、个体化、精准CRRT治疗提供依据，让更多患者获益。
关键词：连续性肾脏替代治疗；时机；剂量；膜
肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）用于急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）治疗已经60余年，在上世纪40年代末，Kolff等［1］首次成功地将血液透析技术应用于急性肾衰竭（acute renalfailure，ARF）患者，显著降低了ARF的病死率。随着RRT 技术的开展，间断血液透析（intermittenthemodialysis，IHD）的局限性也越来越明显，尤其是对于那些血流动力学不稳定的患者。自1997 年Kramer 等［2］首次应用连续性动静脉血液滤过（continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH）以来，相较于间断血液透析和腹膜透析，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）成为重症患者可以信赖的治疗手段，并迅速得到广泛应用。然而，CRRT 的应用并不规范，存在争议［3-4］。本文主要就CRRT的时机、剂量以及滤器膜材料的选择等热点问题进行综述。
1 CRRT 的时机
关于何时开始CRRT已争论近60年。当患者出现危及生命的肾功能障碍，包括高钾血症（血钾≥6.0mmol/L）、严重酸中毒（pH≤7.15）、严重氮质血症（血尿素氮≥36 mmol/L）、少尿［尿量<0.3 mL/（kg·h），持续≥24 h］或无尿持续≥12 h、利尿剂无效的液体过负荷以及尿毒症性心包炎、脑炎、凝血功能障碍等，应用血液透析已经成为定论，但是时机是否应该提前，即在出现这些“传统性指征”之前应用CRRT，以及何时开始尚无定论。
大多数观察性研究认为早期开始CRRT的患者的结局是好的，然而，这些研究没有纳入对照组，结论存在一定偏倚，部分患者可能接受了不必要的CRRT治疗。Rewa等［5］将未行CRRT的患者作为对照组，采用倾向评分匹配法发现早期应用CRRT（尤其是AKI严重程度不高）的患者病死率较高。与此相似的是，另一项研究同样应用倾向评分匹配法，发现严重氮质血症，即血肌酐（Scr）>371.28 μmol/L的AKI患者才能获益于CRRT［6］。而芬兰AKI（FinnishAcute Kidney Injury，FINNAKI）研究工作组的前瞻性研究结果显示，传统指标组（启动CRRT的时机为出现≥1项传统指标，并且持续时间≥12 h）、传统指标早期组（<12 h）和提前组（没有出现传统指标即启动CRRT）患者90 d 病死率分别为68.2%（95%CI：54.4%~82.0%） 、38.9%（95%CI：28.8%~49%） 和29.5%（95%CI：20.8%~38.2%），倾向评分匹配统计结果显示，那些与提前组临床特征相匹配的、未行CRRT 治疗的患者90 d 病死率为49.3%（95%CI：37.3%~61.2%），显著高于提前组［26.9%（95%CI：6.3%~37.5%）］，此研究结果说明符合启动CRRT传统指标而延迟治疗的患者病死风险最高，而提早启动CRRT可以降低病死率［7］。以上这些结果显然是矛盾的，这使得何时启动CRRT能够让患者更加获益成为了难题。
为此，2015—2016年间进行了3项大样本的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）［8-10］。
根据KDIGO标准定义了CRRT的启动时机，其中2项研究还加入了AKI生物标志物——中性粒细胞明胶蛋白酶相关脂质转运蛋白（neutrophil gelatinaseassociated
lipocalin，NGAL）［8-9］。Wald 等［8］将符合AKI 2期，同时全血NGAL ≥400 μg/L的患者随机分为加速组和标准组，加速组患者需要在12 h内启动RRT，标准组患者需要至少满足1项传统指标才可以启动RRT，结果显示2组患者病死率差异没有统计学意义，而标准组中30% 的患者却因此避免了RRT治疗。Zarbock等［9］的ELIAN研究结果显示，相较于晚期（满足AKI 3期标准且血浆NGAL>150 μg/L后12 h 内）RRT，早期（满足AKI 2 期标准且血浆NGAL>150 μg/L后8 h内）RRT能够降低AKI患者的90 d病死率，并缩短RRT时间和住院时间，ELIAN研究中的晚期组仅10%的患者未进行RRT。肾损伤人工肾启动（The Artificial Kidney Initiation in KidneyInjury, AKIKI）研究［10］是截至目前样本量最大的多中心RCT研究，其结果是早期RRT（满足AKI 3期标准后6 h内）和晚期RRT（满足至少1项传统指标）患者病死率均为50%左右，差异没有统计学意义，即早期开始RRT并不能降低重症患者病死率。显然，这些RCT结果也是矛盾的。进一步分析发现这些研究的主要人群、RRT治疗模式等基本问题存在许多不同。Zarbock等［9］的ELIAN研究是一项单中心研究，入选患者以外科术后为主（心脏手术47%、腹部手术34%、创伤12%），脓毒症休克和脓毒症比例较低，因此还不能将其结果普遍推广开来。AKIKI研究［10］入选的患者主要是内科患者，晚期组中49%的患者未进行RRT治疗，而这部分患者的病死率（37.1%）甚至低于早期组患者（48.5%），而那些最终行RRT治疗的晚期组患者的病死率高达61.8%，其原因可能与启动RRT治疗时机过晚有关，因此该研究结果受到了伦理质疑；另外，该研究中55%的患者RRT初始模式是IHD，而仅有30%的患者接受CRRT，所以也不能将此结果广泛推广至全部重症患者。还需要考虑的是这几个研究的入选标准，Wald［8］和Zarbock
等［9］的研究均将肾损伤标志物NGAL 作为入选指标，入选标准更为科学，这2项研究标准组和晚期组最终没有做RRT的患者较少，分别占30%和10%，远远低于AKIKI研究［10］的结果，因此AKIKI研究的入选标准受到质疑。鉴于此，我们应该审慎地对待这些研究的果。
基于以上证据，我们还不能得出启动CRRT时机的定论，也说明面对病情复杂的重症患者，确实很难有一个“一成不变”或“一刀切”，即“one size fitsall”的方案，治疗应该根据特定患者或特定疾病病情进行滴定性治疗。为此，2016年第17届急性疾病质量倡议（Acute Disease Quality Initiative，ADQI）组织推出了“精准CRRT”的概念［11-12］，明确指出CRRT时机应该个体化，应该根据患者的“供需平衡”，即肾脏储备能力与需求之间的平衡，而不是仅仅考虑肾功能损害的程度或AKI分期。当需求和肾脏储备之间存在差距或可能出现差距时，应该考虑RRT，如果此差距在变小，可以采取“等待与观察的策略（watchand wait strategy）”，要强调的是，这是一种积极的策略，因为在此过程中需要动态评估供需间的差距并且纠正导致AKI的原因，比如原发病、肾脏血流动力学等，如果差距增大则尽快开始RRT，一般不应该超过3 h。
需要指出的是，其他脏器合并症、病情严重程度、慢性基础疾病、溶质清除和水负荷程度共同决定着机体对肾脏代谢的需求，尤其是水负荷。即当AKI分期较低，但由于代谢需求增加，如高分解代谢状态或水负荷过重时，也应该开始CRRT；反之，如果需求不高，即使是AKI 3期也不是启动CRRT的时机［13］。
2 CRRT 剂量
2000年，Ronco等［14］首次研究并阐述了什么剂量可能是AKI 肾脏替代治疗时充足有效的治疗剂量，成为有关治疗剂量的一个里程碑式研究，该研究指出超滤率由20 mL/（kg·h）增加至35 mL/（kg·h）或45 mL/（kg·h），ARF患者病死率由59%降至43%，虽然超滤率在45 mL/（kg·h）和35 mL/（kg·h）之间的患者病死率差异没有统计学意义，但亚组分析发现，脓毒症AKI患者似乎更获益于45 mL/（kg·h）的治疗剂量，虽然没有达到统计学意义，但这无疑是一个“bigbang（巨大冲击的变革）”。自此，掀开了有关RRT治疗剂量的研究热潮。2008 年的ATN［15］、2009 年的RENAL［16］2 个多中心、前瞻性、大样本RCT 结果证明，增加RRT治疗剂量并不能改善重症ARF患者的最终预后，包括在严重感染或血管活性药物依赖的患者中也未发现RRT治疗剂量对预后有影响。最近的一项Meta 分析纳入了12 项研究的3 999 例患者，其结果表明高剂量RRT［CRRT废液流速≥30 mL/（kg·h），或≥6 次/周（IHD 3~4 h/次，或SLED 8~12 h/次）］和低剂量RRT［CRRT 废液流速＜30 mL/（kg·h），或2~4次/周（IHD或SLED）］对AKI患者的病死率和存活者对RRT的依赖性均没有显著性影响，无论是对脓毒症AKI患者还是非脓毒症AKI患者，均没有显著性影响［17］。以上结果表明，以实际废液流速计算（经过体质量、前稀释、下机时间校正），RRT的治疗效果在20~25 mL/（kg·h）以内呈剂量依赖性，而＞25 mL/（kg·h）的治疗剂量并不能改善AKI患者的病死率，即需要避免给予AKI 患者低于20 mL/（kg·h）的治疗剂量。在临床中，为了达到处方剂量，应该给予25~30 mL/（kg·h）的剂量，同时尽可能减少RRT 的中断，如果是隔日IHD，尿素清除指数（Kt/Vurea）应该至少＞1.2/次［17-18］。
为了进一步验证此cut-off值，Yasuda等［19］进行了一项多中心回顾性研究，发现就控制氮质血症而言，CRRT 10~15 mL/（kg·h）的治疗剂量［即处方剂量15 mL/（kg·h）］就已经足够了，而且并没有导致病死率的增加；且Uchino等［20］也得到相同结论。甚至，Mc Causland 等［21］报道相比较于20 mL/（kg·h）的治疗剂量，35 mL/（kg·h）CRRT治疗剂量会导致尿量减少。因此，Sato等［22］指出，今后的研究方向可以转向确定AKI治疗有效剂量的低限值，这样可以避免不必要的医疗费用。
但是，我们仍要思考的是，针对不同人群，如脓毒症、重症急性胰腺炎、爆发性肝衰竭等，CRRT的治疗剂量是否应该不同？是否应该考虑到不同溶质清除机制（对流、弥散、吸附）对治疗剂量的影响？无论是ATN 研究［15］还是RENAL 研究［16］，其应用的CRRT模式均包括对流和弥散，且各占一半，那么弥散对小分子物质的清除是否能代表对流对中分子物质的清除呢？是否是因为清除的溶质不够多才得到阴性结果呢？从理论上讲，这些患者应该更获益于对流/吸附对中、大分子的清除和高治疗剂量对溶质的清除，如高容量血液滤过（high volume hemofiltra⁃tion，HVHF）。最近几个理论解释了清除炎症介质的可能作用，包括“峰浓度假说”、“免疫调节阈值假说”、“介质输送假说”和“细胞动力学模式假说”。虽然没有足够的证据支持，且需要进一步研究，但是这些机制为CRRT在重症炎症反应患者的治疗提出了新的方向。
近年来一些观点认为更高剂量的RRT可能改善脓毒症或脓毒症AKI患者的预后，但多是一些动物实验和小样本的临床研究。目前，唯一的一项多中心、大样本RCT——IVOIRE（High Volume inIntensive Care）研究［23］认为，连续性静脉静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）时，相较于35 mL/（kg·h）的治疗剂量，70 mL/（kg·h）的治疗剂量虽然降低了28 d的预期病死率、改善了血流动力学和器官功能，但是没有达到统计学意义。加之HVHF本身高容量的特点，会导致一些营养物质和药物（如抗菌素）的过度清除，以及高容量所带来的高昂医疗费用和护士工作量的增加等缺点，因此目前不推荐将HVHF常规作为脓毒症AKI患者的治疗手段。
显然，这些证据是相互矛盾的，这也提示重症患者的RRT治疗剂量不应该是“静止”的剂量，ADQI组织建议不仅应根据患者临床情况和实际所需制定个体化剂量，还应动态调整治疗剂量，即“以病人为中心的、个体化的精准CRRT治疗剂量”，CRRT剂量应随着肾脏储备、疾病严重程度、其他器官功能障碍、代谢需求和水负荷程度的变化而变化［24-25］，正如我们根据急性呼吸窘迫综合征严重程度调整治疗方案一样。例如，对高分解代谢状态的患者，为了有效控制氮质血症、酸碱紊乱等，初始剂量应该高于20~25 mL/（kg·h）的标准剂量，当病情稳定，即降至20~25 mL/（kg·h），对于肾功能逐渐恢复的患者，应该进一步降低治疗剂量。目前还没有证据支持动态处方能够改善患者预后，但是理论上应该能够更好地优化溶质控制和提高CRRT质量［26］。
3 CRRT 膜材料
目前，CRRT膜材质主要包括以下几种：第一种是高截流分子量膜（high cut-off，HCO）。虽然大量动物实验证明了HCO膜的优势，但真正让大家认识到HCO膜优势是从一个重要试验开始，这个试验证实HCO膜能够显著降低去甲肾上腺素的剂量，其清除白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素1受体拮抗剂（IL1-Ra）的能力是常规滤器膜清除能力的10倍［27］。随后High Cut-Off Sepsis（HICOSS）研究发现，HCO膜并没有如人们担心的那样清除大量白蛋白，由此证实了HCO膜的安全性，遗憾的是该研究发现HCO膜不能降低脓毒症休克AKI患者28 d病死率，因而被提前终止了［28］。究其原因，可能与HICOSS研究中应用的模式有关，此研究应用的是CVVHD模式，理论上清除大分子物质的效率是低的，低于应用对流机制清除溶质的CVVH模式，尤其是HVHF模式。
第二种膜为具有高吸附性能的非选择性CRRT膜，如聚丙烯腈膜和AN69 ST膜。聚丙烯腈膜一直被广泛应用于慢性透析中，用于清除β2微球蛋白。Rogiers等［29］通过制备了急性内毒素休克犬模型发现，相较于聚砜膜，聚丙烯腈膜有短暂的血流动力学改善作用，可能与吸附炎症介质有关。AN69膜经过处理，增加了第二层（植入了聚乙烯亚胺成分）和第三层（包被肝素），升级成为AN69 ST 膜。此膜与AN69 Oxiris有很大区别，第二层的厚度是Oxiris的1/3，此厚度不具备表面吸附内毒素能力，相应的是第三层中的肝素浓度为Oxiris膜的1/10，其不具备生物活性。如此经过改良后的AN69 ST具有更强的吸附能力，可以吸附万古霉素、乳酸，还可以吸附炎症反应的上游介质，如高迁移率族蛋白1（high mobilitygroup box-1 protein，HMGB1），由此降低了重症患者住院病死率和住院时间［30］，而普通CRRT膜和HCO膜不能清除HMGB-1。其他非选择性吸附膜还包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜，该膜较其他材质的膜有更好地清除细胞因子的能力，但其吸附HMBG-1的能力仅为AN69 ST膜的一半。
第三种膜为选择性高吸附CRRT 膜，如AN69Oxiris膜。新研发的AN69 Oxiris膜共有三层，使其具有强大的吸附能力，尤其是选择性吸附内毒素的能力。与AN69 ST相比，AN69 Oxiris聚乙烯亚胺层的厚度是后者的3 倍，可特异性吸附内毒素。Rimmelé等［31］的研究指出，AN69 Oxiris吸附能力的增强与其表面的电荷特征有关，带正电荷的膜表面可吸附带负电荷的内毒素。在感染性休克动物模型中，与普通AN69膜相比，应用6 h AN69 Oxiris可减轻休克的临床症状以及生物学的严重程度，能使平均动脉压（MAP）和肺毛细血管楔压（PCWP）更为稳定（实验组中需要液体复苏、合并乳酸酸中毒及肺动脉高压的数量均低于对照组）［32］。但是，截至目前还没有有力的、人类相关的临床研究证据。另外，PMMA 膜可能与AN69 Oxiris 具有相似的吸附内毒素的能力。这种膜孔径较大，可以清除糠酸、同型半胱氨酸、戊糖素和溶解的CD40（CD40是肿瘤坏死因子受体家族中的一种表面蛋白）。PMMA膜含有阴离子的组成部分，因此可清除游离的免疫球蛋白轻链。这样，PMMA膜能够同时从上游（内毒素）和下游（CD40和细胞因子）阻止脓毒症的发生发展。
第四种膜是高选择性吸附柱，如多黏菌素B（polymyxin B，PMX）膜，能够选择性吸附内毒素，因其表面积大，已经不是单纯CRRT膜了，被运用于血液灌流模式中。PMX膜能够降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率［33-34］。虽然这项技术还没有得到欧洲和美国的认可，但是在日本已经作为一项血液净化技术得到广泛应用，并且已经被纳入日本医保范围。
需要强调的是，膜的吸附作用是会饱和的，膜的面积越小，达到饱和的时间越短。因此，为了保持吸附效能和减少被吸附的物质重新入血的可能，需要不断更换滤器，但随之而来需要面临的临床问题是治疗费用和护理工作强度的增加，如果能做到在表面吸附的同时存在内部的消化吸收，那么达到饱和的时间将会被延迟，有可能在12 h后仍具有吸附功能，但是还需要更多的临床研究来证明。
其他类型的膜，如细胞因子吸附柱Cytosorb及同类吸附柱，其实已经不能被称之为膜了，与普通CRRT膜面积（1.5 m2）相比，具有巨大的表面积（超过8 500 m2），更多用于血液灌流。这些吸附柱对炎症细胞因子、病原相关分子、损伤相关分子有强大的吸附能力［35］，在许多动物实验中被证实能够减轻炎
症反应、提高生存率、改善血流动力学、减少器官损伤的发生［36］，但是仍然需要更多证据支持。
随着科学技术的进步，会有更多类型和材质的滤器膜出现，我们也相信同时会有更多的研究阐明哪类人群能获益于哪一种膜或哪一种吸附柱，即实现“精准CRRT”。
4 小结
综上所述，截至目前，就CRRT时机、剂量和滤器膜材质选择而言，仍然没有定论。时机不是越早越好，剂量也不是越高越好，膜孔径、面积亦不是越大越好，需要根据患者的实际情况制定方案，并动态评估病情进行动态调整，即“精准CRRT”。这是目前，也是今后的研究方向。
参考文献略