基因毒性杂质及其他杂质的系统研究和控制

根据FDA近年提出的药品研发QbD理念，杂质是原料药和制剂的关键质量属性之一。多年来，马小波博士以“药物研发与杂质限度的建立及依据”为题，用大量案列讲解了如何应用控制策略分析确定杂质，建立控制限度以及提出建立合理限度的依据。为了帮助学员进一步了解现代制药过程的杂质控制技术和要求，帮助企业在药品研发中节约成本，少走弯路，我们再次邀请在这一领域有丰富经验的马博士分享他的实战经验。本讲座通过系统解析大量新案列带领大家从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的残留中间体、副产物、反应物料、试剂等各种潜在杂质,辅以适当的强力降解试验分析可能的降解途径和降解产物，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，并根据杂质安全性风险高低、杂质出现的频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别，最后确定杂质控制的策略、步骤和程序，以及最终标准规格中的控制限度。

▶  主讲专家介绍  ◀

马小波 博士

马小波博士(Dr. George Ma)受邀主讲本次在线高级培训班。作为《美国仿制药申报最新要求和案例分析》一书的主编,马博士自2010年以来受国家食品药品监督管理局高级研修学院邀请多次回国于北京，上海，杭州和厦门举办仿制药研发和申报案例分析的高级培训班。

马小波于1991年获得中国科学院化学研究所有机化学博士学位。1992年荣获世界知名的亚历山大 · 洪堡研究奖成为洪堡研究员受邀于德国凯瑟斯劳腾（ Kaiserslautern）大学与Regitz教授【前“Synthesis” 杂志主编】合作从事课题研究。 曾于美国加州大学和加拿大多伦多大学从事博士后研究，并任教于加拿大纽布朗斯维克大学（University of New Brunswick, St. John）。1996年马博士加盟加拿大道尔顿化学实验室（Dalton Chemical Laboratories Inc.），从事原料药的开发和生产以及精细有机化合物的合成。先后在公司里担任过首席科学家和实验室主管等职。2004年受聘于加拿大最大的仿制药生产企业Apotex Inc. (艾柏泰克制药集团)，负责产品生命周期的全面管理（PLCM）。

20多年来，马博士在原料药和制剂的开发和生产，精细有机合成以及仿制药申报领域积累了丰富的知识和企业工作经验。作为一名有机化学专家，马博士精通有机化合物的合成和鉴定，曾设计和合成超过50个目标有机分子，包括前列腺素，甾体，杂环，多肽，核糖核酸及脱氧核糖核酸等。同时马博士还从事制剂配方，分析方法开发和验证，以及产品生命周期的全方位管理等，十分了解美国FDA，欧洲，加拿大及澳洲仿制药的申报要求，包括按FDA通用技术文件 (CTD)格式要求撰写原料药的药物管理档案（DMF）和制定原料药和制剂的标准规格及相关依据，尤其是在确定原料药和制剂中潜在的合成杂质和降解产物，包括基因毒性杂质，并根据国际协调会(ICH),美国药典(USP)和欧洲药典(EP)的要求以及原料药制造商的技术资料制定产品的标准规格方面拥有丰富的知识和经验。马博士还和同事合作编写美国《Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology原料药，辅料和相关方法论简介》系列丛书第38卷，第8章，“ParoxetineHydrochloride盐酸帕罗西汀”，已由美国Elsevier出版社出版。

另外，马博士在中草药有效成分提取和配方领域也拥有丰富的经验。他领导加拿大Natureme Inc.公司成功开发第四代天然功能型产品Clotgone®康洛汀和ScienSlim®快瘦身胶囊,获加拿大卫生部批准，在加拿大生产上市。还与加拿大Sagee及Endless Health等公司合作开发和推广更多经临床证实有良好疗效的天然功能性产品如赛智和胰康等。

▶▷  培训内容简介  ◁◀

一. 有关物质的来源

◆  有关物质的定义和分类

◆  从合成路线了解有关物质的来源

◆  从原料来源了解有关物质的来源

◆  强制降解研究

◆  常见的降解途径

◆  舒尼替尼Sunitinib的合成路线和有关物质

◆  替诺福韦Tenofovir的合成路线和有关物质

◆  伊马替尼Imatinib的合成路线和有关物质

二. 常用杂质分析方法

◆  高效液相色谱

◆  液相色谱-质谱技术

◆  高分辨质谱技术

◆  杂质谱分析

◆  对比研究

◆  原料药的标准规格

◆  伊马替尼Imatinib杂质分析方法

◆  西他列汀Sitagliptin杂质分析方法

◆  舒尼替尼Sunitinib杂质分析方法

◆  替诺福韦Tenofovir杂质分析方法

三. 有关物质控制的法规和指南

◆  中国药典，美国药典，欧洲药典和英国药典

◆  美国药典论坛PF和欧洲药典论坛PE

◆  ICH Guidelines国际协调会指南

◆  Q3A(R): 新原料药中的杂质

◆  Q3B(R): 新制剂中的杂质

◆  Q3C：杂质-残留溶剂

◆  FDA Guidance美国药监局指南

◆  仿制药申请:原料药中的杂质

◆  仿制药申请:制剂中的杂质

◆  欧洲药品局质量指南

四. 药物杂质控制限度的建立及论证

◆  常见原料药和制剂的关键质量属性

◆  原料药中有关物质控制限度的设置和论证

◆  制剂中有关物质控制限度的设置和论证

◆  残留溶剂与有机挥发性杂质的控制

◆  普瑞巴林Pregabalin杂质的控制

◆  舒尼替尼Sunitinib杂质的控制

◆  奥希替尼Osimertinib杂质的控制

◆  伊马替尼Imatinib杂质的控制

五. 基因毒性和致癌性杂质的控制

◆  基因毒性杂质的定义

◆  遗传毒性杂质的五级分类系统

◆  警示基因毒性结构

◆  基因毒性杂质的风险

◆  可接受风险的摄入量(TTC)计算

◆  毒理学和风险评估

◆  基因毒性杂质控制的法规

◆  常见基因毒性杂质的控制限度

◆  美洛昔康Meloxicam基因毒性杂质的控制

◆  西酞普兰Citalopram基因毒性杂质的控制

◆  伊马替尼Imatinib基因毒性杂质的控制

◆  奎硫平Quetiapine基因毒性杂质的控制

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