制药领域新技术层出不穷 监管机构与组织如何应对？

　　作者：Duncan Low，Claymore Biopharm LLC

　　去年是新药的标志性年份，FDA批准了46个新分子实体，而2016年为22个。2017年还批准了两种CAR-T细胞疗法，Kymriah和Yescarta，以及一种基因疗法Luxturna。在技术方面，有四个应用包括连续制造。行业数据显示，近7,000种药物正在开发中，其中74％是首次使用，并且有数百种计划引入了新的科学方法，如细胞疗法（ 529），基因疗法（202），DNA和RNA疗法（173）和缀合抗体（188）。

　　新技术正在改变我们制造产品的方式。值得注意的是，过程强化增加了滴度并减少了体积，这促进了一次性技术的广泛使用。

　　制造商，供应商和监管机构已经认识到，引入新技术也会带来一定程度的不熟悉和不确定性，因此，他们正在通过行业团体协同解决技术和监管方面的挑战.。

　　最近，全球标准组织ASTM主办了一次研讨会，旨在确定和制定新兴技术的标准。监管机构鼓励使用标准，因为它们是由知识渊博的主题专家在一个严格的过程中在共识过程中制定的。最终提供一致性，可预测性和可信度。 FDA鼓励参与自愿共识标准机构（与任务，当局等兼容）。还讨论了四个主要的互联区域 - 一次性技术（SUT），连续制造（CM），多属性方法（MAM）和基于细胞/基因的疗法。

　　一次性使用是一个启动器

　　一次性技术已经有一段时间了，它们的使用正在超越发展阶段，在商业过程中得到广泛应用。此外，它们非常适合用于支持新兴技术，如CM和基于细胞/基因的疗法。它们通过显著降低甚至消除清洁要求，提供更高水平的无菌保证并降低交叉污染的可能性，并提供封闭操作。

　　一次性系统（SUS）用作设备，但在每次使用之前重新安装。这意味着传统的设备验证不再适用，并且严重依赖供应商质量体系和文档。为了向制造商提供指导，ASTM国际制药和生物制药产品制造委员会（E55）的成员制定并批准了2016年SUS验证的总体标准指南（E3051-16）.6

　　作为设备，要求材料不应具有反应性，添加剂或吸收性。这意味着可溶性材料（可浸出物）不应与产品或工艺相互作用，表面也不应脱落颗粒。 Patricia Hughes（FDA CDER）指出，引入SUS可能会带来额外的顾虑，例如与流程的兼容性，泄漏，变更管理以及包装和运输方面的问题。

　　除E3051标准外，供应商，最终用户和监管机构的团队正在进行或启动额外的工作流程，以确定泄漏，微生物屏障的完整性，颗粒，生物相容性以及可萃取物和可浸出物。

　　生物制药领域的持续制造

　　监管机构一直热衷于将CM技术引入制药加工，提高制造效率，降低成本。 Art Hewig（Amgen）和Patricia Hughes（FDA CDER）提供了制造商和监管机构的观点，并且都注意到在生物制药领域，药物生产的细胞培养已经连续/扩展批量模式运行数十年，因为持续灌注培养后进行分批纯化，特别是来自低产表达系统的不稳定蛋白质。

　　上游过程的关键属性是通过结合生产力，细胞活力，细胞稳定性和培养时间来最大化生产力。生物制造中使用的细胞系会受到细胞死亡的影响，此外，还可能受到遗传漂变的影响。这需要严格的工作来确定细胞系，培养基和培养过程优化的适当组合以便使用，例如，定制媒体，选择药物以及允许细胞适应媒体的时间量。制定该领域的标准可以明确说明需要哪些支持性工作来确保过程的稳健性。

　　基于对离心，色谱和过滤过程的理解（视情况而定），可以更容易地模拟下游过程。某些步骤需要定义保持（例如在低pH9下的病毒灭活），并且可以通过在连续流动反应器中定义的停留时间来模拟保持时间。同样，标准还有空间来阐明CM的适用性。

　　CM和BioCM需要广泛开发和部署过程控制和控制策略。有一个控制小分子过程的框架;然而，生物制造方面存在一些差异。

　　首先，产品不是由生物反应器制造的;它是由生物反应器中的细胞制成的。因此，上游过程的关键属性如上所述。除了控制过程的物理和化学参数外，制造商还必须考虑细胞活力，细胞质量和产物积累。

　　其次，由于生物治疗的复杂性，在整个过程中并不总是能够直接监测产品质量。紫外线监测广泛用于跟踪产品（和污染物）的存在;使用更多过程分析技术（PAT）的应用，如在线UPLC和质谱。

　　Patricia Hughes得出结论，从产品质量微生物学的角度来看，进一步发展的领域包括易受泄漏影响;完全集成的全封闭系统;无菌灌装的进步;和更多的PAT。

　　多属性方法

　　Jette Wypych（Amgen）对使用新兴分析技术，多属性方法（MAM）进行了展望。生物制品具有非常复杂的结构和产品特征，这需要在开发和生产期间使用多种测试方法。为了更好地捕获生物相关质量属性的选择性和特异性监测，并减少工艺开发和产品处置以及过程控制所需的检测数量，公司正在转向使用质谱法的高分辨率方法。 MAM有可能取代目前用于确定剪辑和电荷变体，聚糖和同一性（替代免疫测定）纯度的几种方法。该技术能够实时监控PQA。

　　与其他新兴技术一样，技术和合规/监管接受方面也存在挑战。为了实现产品质量和效率的提高，合规性必须与先进技术保持同步，因为在将MAM作为替代而非附加技术实施时，MAM的好处得以充分实现。在这里，可以将最佳实践作为标准，以使监管机构具有前进的信心，一致性和可信度。

　　细胞和基因治疗

　　细胞和基因疗法是新技术，提供治疗和治疗一些最有害疾病的独特能力。与传统的生物治疗药物不同，该药物是活细胞或病毒。

　　Nirjal Bhatterai（FDA CBER）列出了细胞和基因疗法的特殊考虑因素。它们通常需要侵入性递送程序，体内作用机制并不总是已知，细胞或基因可能持续较长时间或产生持续作用。这对于治疗效果可能是有益的，但它也可导致强化或延长的不良反应。

　　这些疗法具有巨大的潜力，产品正在迅速从实验室转移到诊所。产品非常复杂，制造和测试也是如此;然而，GMP仍然是一项要求，必须考虑到该过程的每个阶段，从供体/原料选择，运输，制造，载体生产，细胞系扩增和配制到释放测试和剂量。

　　在这方面，SUS也为支持这些应用提供了显着的优势，特别是在更高的无菌保证和避免交叉污染方面。然而，一次性使用的一些问题可能会加剧。对于生物相容性，体积将小于传统工艺，因此表面积与体积比将更高，并且与CM不同，生物反应器不会被冲洗。多卷新鲜媒体。鉴于没有下游纯化步骤，添加到该过程中的所有物质都可以被认为是赋形剂。另外，在自体疗法中，将基于患者病史引入可变性。

　　虽然不是研讨会的一部分，但还有两个因素会影响我们的行业。

　　工业4.0

　　工业4.0指的是制造技术中自动化和数据交换的当前趋势。四个基本设计原则是：互操作性，信息透明度，通过信息聚合的技术援助，决策制定和分散决策。这尤其适用于网络系统自行决策并尽可能自主地执行任务（在限制范围内）。这个概念并不是针对任何一个制造学科，而是它如何影响像药品这样的受监管行业会带来一些有趣的挑战 - 您如何验证一个从自身学习并不断适应的系统？

　　已经为供应商和最终用户之间的信息交换制定了标准;然而，此类信息交换的内容目前侧重于分析证书上的可用信息，但将来可能会扩展到制造商提供的过程中信息。

　　全球协调

　　国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）的存在是为了汇集制药行业的监管机构和专家，以讨论药品注册的科学和技术方面。成员国努力协调和调整内容，例如，纲要（USP，BP，JP，EP）。 ICH指南已被大多数成员国采纳为法律，并在美国被用作指导。然而，重要的是要注意成员国不包括重要市场，例如中国，印度和俄罗斯，并且出于地缘政治原因，以及科学和技术方面，纲要可能不完全一致。不同的期望虽然意味着很好，但在制造商努力满足这些期望时可能会给制造商带来沉重的负担。

　　国际社会和通过标准制定开展的合作有助于解决差异，并为未满足医疗需求的患者提供有效的药物治疗。有兴趣参与标准制定的人士可以访问ASTM网站或联系Travis Murdock。