川芎的化学成分与药理作用研究进展

韩炜*

(国家食品药品监督管理总局 药品审评中心，北京 100038)

[摘要]  川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort的干燥根茎，是一味常用的活血行气药，其化学成分包含苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸酚、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等类化合物。川芎中的活性成分对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等都具有多方面的药理活性。本文系统综述川芎有效成分和药理方面的研究进展，为今后川芎的研究开发提供参考。

[关键词]  川芎；苯酞类；生物碱类；有机酚酸类；药理作用

川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort的干燥根茎，主产于四川省彭州、都江堰等地，为川产道地药材之一，其性温，味辛，归肝经、胆经、心包经，有活血行气、祛风止痛之功能。《神农本草经》将其列为上品，称其“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇女闭血无子”；《名医别录》载其可治疗“心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，齿根出血”；《药性论》补录“活腰脚软弱，半身不遂，主胞衣不出”；《中华人民共和国药典》收载其为“活血行气，祛风止痛。用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，头痛，风湿痹痛”，可见川芎入药历史悠久，临床应用广泛。本文对川芎的化学成分及其药理作用进行综述，以期为川芎的临床应用、新产品研究与开发提供依据。

目前从川芎中分离得到的化学成分包含苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等类成分，其中苯酞类化合物是其主要化学成分。

苯酞类化合物是伞形科药用植物的特征性成分之一，主要存在藁本属、当归属、欧当归属、蛇床属、山芎属等植物中。苯酞类化合物也是川芎中的一种主要活性化合物，其主要包括两类，一类是含有一个苯酞母核结构的苯酞单量体化合物；另一类是含有两个苯酞母核结构的苯酞二聚体化合物。从20世纪80年代到目前为止，有研究[1-21]从川芎药材中大约分离鉴定70余个苯酞类化合物，其中包括苯酞类单体化合物(化合物1～42)和苯酞类二聚体化合物(化合物43～68)。苯酞单体类化合物分别为：Z-藁本内酯(Z-ligustilide,1)；E-藁本内酯(E-ligustilide,1a)；洋川芎内酯A～N、Q～S(senkyunolides A～N、Q～S，2～18)；正丁基苯酞(butylphthalide,19)；Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide,20)；3-丁烯基-7-羟基苯酞(3-butylidene-7-hydroxyphthalide,21)；4-羟基-3-丁基苯酞(4-hydroxy-3-butylphthalide,22)；4,7-二羟基-3丁基苯酞(4,7-dihydroxy-3-butylphthalide,23)；川芎内酯(cnidilide,24)；新蛇床内酯(neocnidilide,25)；Z-6，7-环氧藁本内酯(Z-6,7-epoxyligustilide,26)；3-羧乙基-苯酞(3-carboxyrthyl-phthalide,27)；chuanxiongnolide R1(28)；chuanxiongnolide R2(29)；3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-6,7-dihydroxy-3-butylphthalide(30)；6-羟基洋川芎内酯B(6-hydroxy-senkyunolide B，31)；川芎苷A(chuanxiongoside A，32)；川芎苷B(chuanxiongosideB，33)；celephthalide A(34)；藁本内酯苷A(ligusticosideA，35)；藁本内酯苷B(ligusticoside B，36)；(+)-chuanxiongin A(37)；(-)-chuanxiongin A(37a)；chuanxionginsB～F(38～42)，结构见图1。

图1 川芎中苯酞单体类化合物的结构

苯酞类二聚体化合物分别为：洋川芎内酯O(senkyunolide O,43)；洋川芎内酯P(senkyunolide P,44)；欧当归内酯A(levistolide A,45)；tokinolide B(46)；ansaspirolide(47)；3,8-二氢双藁本内酯(3,8-dihydrodiligustilide,48)；riligustilide(49)；Z,Z′-6,8′,7,3-双藁本内酯(Z,Z′-6,8′,7,3′-diligustilide,50)；新当归内酯(angelicide,51)；Z,Z′-3,3′,8,8′-双藁本内酯(Z,Z′-3,3′,8,8′ -diligustilide,52)；Z-藁本内酯二聚体(Z-ligustilidedimer E-232,53)；chuanxiongnolide A(54)；chuanxiongnolide B(55)；川芎萘呋内酯(wallichilide,56)；chuanxiongdiolide A(57)；chuanxiongdiolide B(58)；chuanxiongdiolide R1(59)；chuanxiongdiolide R2(60)；chuanxiongnolides L1-L5(61～65)；3,6,8,3a-二聚藁本内酯(3,6,8,3a-diligustilide,66)；Z,Z-6′,6,7,3′a-二聚藁本内酯(Z,Z′-6,8′,7,3′-diligustilide,67)；Z′-3,8-二氢-6,6′,7,3′a-二聚藁本内酯(Z′-3,8-dihydro-6,6′,7,3′a-diligustilide,68)；(3′Z)-(3S，8S，3a′S，6′R)-4，5-dehydro-3.3a′，8.6′-diligustilide(69)；(3′Z)-(3S，8R，3a′S，6′R)-4，5-dehydro-3.3a′，8.6′-diligustilide(70)；chuanxiongdiolideR3(71)，其结构见图2。

图2 川芎中苯酞二聚体类化合物的结构

有机酚酸类是川芎中的一种主要特征性成分，《中华人民共和国药典》规定干燥的川芎中阿魏酸(ferulic acid)含量不得少于0.10%。阿魏酸也是有机酚酸中的有效成分，到目前为止，共鉴定19个有机酚酸类[13-22]化合物，分别为阿魏酸(ferulic acid，72)；咖啡酸(caffeic acid，73)；原儿茶酸(protocatechuicacid，74)；对羟基苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid，75)；香草酸(vanillic acid，76)；香草醛(vanillin，77)；瑟丹酸(sedanonic acid，78)；没食子酸(gallic acid，79)；大黄酚(chrysophanol，80)；3-甲氧基-4-羟基苯乙烯(3-methoxy-4-hydroxystyrene，81)；1-羟基-1-[3-甲氧基-4-羟苯基]乙烷(1-hydroxy-1-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethane，82)；绿原酸(chlorogenic acid，83)；阿魏酸松柏酯(coniferylferulate，84)；5-羟甲基-6-内-3-甲氧基-4-羟苯基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮(5-hydroxymethyl-6-endo-3-ethoxy-4-hydroxyphenyl-8-oxa-bicyclo[3.2.1]-oct-3-one，85)；叶酸(folic acid，86)；棕榈酸(palmitinic acid，87)；亚油酸(linoleic acid，88)；芥子酸(sinapic acid，89)；ligubenzocycloheptanone A(90)，其结构式见图3。

图3 川芎中有机酚酸类化合物的结构

从川芎中分离得到11个生物碱类化合物[3-4，17]，其中川芎嗪(tetramethylpyrazine)为川芎中特征性生物碱，这些生物碱分别为：川芎嗪(tetramethylpyrazine，91)；L-异丁基-L缬氨酸酐(L-isobutyl-L-valine anhydride，92)；L-缬氨酸-L缬氨酸酐(L-valine-L-valineanhydride，93)；尿嘧啶(uracil，94)；腺嘌呤(adenine，95)；三甲胺(trimethylamine，96)；胆碱(choline，97)；1-乙酰基-β-卡啉(1-acetyl-β-carboline，98)；1-β-丙烯酸乙酯基-7-醛基-β-卡啉(1-β-ethylacrylate-7-aldehydo-β-carboline，99)；黑麦草碱(pelolyrine，100)；腺苷(adenosine，101)，其结构见图4。

图4 川芎中生物碱类化合物的结构

2009年，Yang等[23]从川芎中分离得到3个神经酰胺类化合物(102～104)和2个脑苷脂类化合物(105和106)，其中化合物102和103是新的神经酰胺类化合物，这些化合物分别为：(2R)-2-hydroxy-N-[(2S，3S，4R，8E)-1，3，4-trihydroxypentadec-8-en-2-yl]heptacosanamide(102)；(2R)-2-hydroxy-N-{(3S，4S，5S)-4-hydroxy-5-[(4E)-undec-4-en-1-yl]tetrahydrofuran-3-yl}heptacosanamide(103)；(2R)-2-hydroxy-N-[(2S，3S，4R，8E)-1，3，4-trihydroxyicos-8-en-2-yl]tetracosanamide(104)；(2R)-N-[(2S，3R，4E，8E)-1-(β-D-glucopyranosyloxy)-3-hydroxydodeca-4,8-dien-2-yl]-2-hydroxydocosanamide(105)；(2R)-N-[(2S,3S,4R,8E)-1-(β-D-glucopyranosyloxy)-3,4-dihydroxyoctadec-8-en-2-yl]-2-hydroxyhexadecanamide(106)，其结构见图5。

图5 川芎中神经酰胺和脑苷脂类化合物的结构

范智超等[24]采用DEAE-纤维素柱色谱和凝胶渗透色谱从川芎中得到4个均一多糖组分LCP-1、LCP-2、LCP-3和LCP-4，其相对分子质量分别为3.1×104、5.2×104、9.0×104、3.6×104。Yuan J F等[25]从川芎中也分离得到3个多糖组分LCA、LCB、LCC。

除了以上成分，川芎还含有其他成分。Nie等[26]从川芎中分离得到化合物东莨菪内酯(scopoletin，107)；大豆苷元(daidzein，108)；二十四烷酸(lignoceric acid，109)；紫云英苷(astragalin，111)；金色酰胺醇酯(aurantiamide acetate，112)；过氧化麦角甾醇(ergosterolperoxide，113)。Li等[10]首次从川芎中分离得到化合物淫羊藿次苷(icariside F2，110)；Miao等[7]从川芎中分离得到化合物菜油甾-4-烯-3-酮(campest-4-en-3-one，114)和(-)-alloaromadendrane-4β，10α，13，15-tetrol(117)；肖永庆等[15]从川芎中分离得到一个新的川芎三萜化合物xiongterpene(115)，另外还有化合物4-pentylcyclohex-3-ene-1α，2β-diol(116)[6]和孕甾烯醇酮(118)progesterone[16]，这些化合物的结构见图6。

图6 川芎中其他类化合物的结构

川芎具有活血行气、散瘀止痛、祛风燥湿的功能，属于“血中之气药”。现代药理研究表明，川芎中的活性成分对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统以及肝、肾等都具有多方面的药理活性。

苯酞类化合物具有广泛的药理作用，包括调节心脑血管系统和神经系统，舒张平滑肌，抑制平滑肌细胞增殖，抑制学习记忆力损伤，诱导血红素氧合酶-1的表达以及抗菌、抗真菌和抗病毒等活性[27-31]。Z-藁本内酯(1)被认为是这些苯酞类化合物中主要的活性化合物。研究表明，其具有扩张血管[32]、平喘[33]、抗血小板聚集[34]、镇痛[35]、抗血栓形成和抗增殖作用[36]。可集中作用于肌肉松弛剂[37]、中枢去甲肾上腺素或γ-氨基丁酸[38]。另外，有关研究[39-41]也表明，Z-藁本内酯对短暂性前脑缺血、永久性局部脑缺血、慢性脑缺血等具有显著的神经保护作用。通过对文献归纳整理，苯酞类化合物与药理作用见表1。

表1 川芎中苯酞类化合物的药理作用

川芎中有机酚酸类化合物的药理作用研究主要集中在阿魏酸(72)、咖啡酸(73)以及绿原酸(83)等化合物上。对阿魏酸的药理研究表明，阿魏酸可以显著改善血液流动性，抑制血小板聚集，降低血脂，预防血栓形成，保护嗜铬细胞瘤样神经元(PC12)以及具有较强的抗氧化活性[44]，在国内临床上已用于治疗心绞痛和高血压[51]。绿原酸能调节葡萄糖-6-磷酸酶参与葡萄糖代谢过程，降低低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的氧化来降低心血管疾病的风险[52]。

川芎嗪(91)被认为是川芎的有效成分，对其药理研究较为广泛，现代药理研究表明，川芎嗪具有抗血小板聚集、扩张血管、抗门静脉高血压[53-55]，同时还具有抗动脉粥样硬化、抗心肌炎和心肌肥厚等。

川芎Ligusticum chuanxiongHort作为一味常用的活血行气、祛风止痛的中药，其主要含有苯酞、有机酚酸、生物碱以及多糖等类多种化学成分。现代药理研究表明，川芎对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等都具有多方面的药理活性，其中苯酞类和有机酚酸类是川芎主要活性成分。川芎嗪(tetramethylpyrazine)常被认为是川芎的有效成分，然而在药材中其含量甚微，不能作为川芎质量控制的指标性成分，所以对于川芎中川芎嗪的认识存在争议，需要做进一步的研究。通过本综述系统阐述了川芎有效成分和药理方面的研究进展，为今后川芎的研究开发提供了参考。