【药故事】鸡霍乱疫苗和狂犬疫苗的发现

  在法国科学家路易·巴斯德（ Louis Pasteur）的巴氏消毒法取得巨大成功时，法国的养蚕业又受到困扰，巴斯德在法国农业部的指派下调查蚕大量死亡的病因。果然，巴斯德发现了一种使蚕生病的微生物，经过几年的研究，他发现这种微生物通过感染蚕的卵使蚕染病。虽然一时找不到消灭它的办法，但巴斯德指导蚕农把染病的蚕处理，并销毁有可能沾染这种微生物的用品，用各种手段避免这种微生物在蚕之间的传染。于是，蚕病的损失减低了。

   几次的成功，让巴斯德对微生物产生了极大兴趣，他已经注意到了阿戈斯蒂诺·巴西的病原生物致病理论，于是他把巴西的头像挂在自己办公室，定下了向微生物及传染病方向研究的目标。他首先开始研究的是鸡霍乱这种动物疾病。他经过努力，成功地分离出了病菌，接下来打算用这种病菌制造疫苗，然而，直到 1880年，经过许多次实验，总不能成功。

    1880年夏天，巴斯德在外出度假前，交代自己的助手查尔斯·尚贝兰（ Charles Chamberland， 1851—1908，后来发明高压釜和细菌过滤器）做一次病菌接种实验，但尚贝兰却径自去度假一个月。等尚贝兰回到实验室后才用放置了一个月的鸡霍乱菌接种鸡，结果这次鸡虽然出现一些症状，却全部存活下来。尚贝兰认为是自己实验操作失误，但巴斯德要求他再接种一次新菌种，结果所有的鸡都没有发病，于是他们确信所有的鸡都产生了免疫力。巴斯德意识到了这一发现的重要意义，立即做了相关的组合实验，证实放置一段时间的鸡霍乱病菌毒性降低，并可以作为一种很好的免疫剂。鸡霍乱疫苗就这样研制成功了。

     狂犬病在当世仍是不治之症，即便在 2010年，全世界仍有 2. 6万人死于本病。在古代，人被疯狗咬过或被患者传染后，相当于判了死刑。我国晋朝医生、炼丹士葛洪（ 284—364）在《肘后备急方》中记载了一种治疗狂犬病的办法，有了一些免疫学的影子：杀死疯狗，用狗的脑子敷在被疯狗咬伤的患处，可以取得一些治疗效果。不过，从整个历史来看，只能采取两种办法：杀死疯狗，控制患了疯狗病的人，以免引发更多感染。

     1804年，德国科学家格奥尔格·戈特弗里德·青克（ Georg Gottfried Zinke）率先用疯狗的唾液感染了兔子与鸡，揭开了科学认识狂犬病的序幕。随后在 1813年，两位法国医生弗朗索瓦·马让迪（ Francois Magendie）与吉尔贝·布雷谢（ Gilbert Breschet）用狂犬病患者的唾液感染了狗，证实了该病在人与动物身上发生类似病程。但人们对病因研究进展不大，医生针对疯狗咬伤束手无策，直到巴斯德改变了此类患者的命运。

     巴斯德在鸡霍乱与炭疽疫苗上取得了巨大成功，激励他向寻找狂犬病疫苗进军。 1880年 12月，他用骆驼毛刷在一个死于狂犬病的 9岁幼童的口腔里获取了适量黏液，然后接种了两只兔子，不到两天，兔子就死了。巴斯德原以为狂犬病也是一种细菌性疾病，但他发现无法用患者的血液传染狂犬病，而且用一般细菌过滤的方法，无法过滤这种病原。他们在显微镜下看不到病原，一般的培养办法也无法培养出病原。但他们用脑组织与脑脊液培养病原取得了成功。这使他确信狂犬病是一种神经性疾病，病原集中在中枢神经系统。他们通过干化脊髓 5 ~ 10天来弱化病毒的毒性，结果获得了减毒疫苗。

    到了 1883年，巴斯德实验室中已经有了四条对狂犬病毒免疫的狗，就是反复接种弱化病毒产生的结果。 1885年，巴斯德在国际医学会议上报告了他们的工作，除了没有在人身上试验外，他们在 50条狗身上试验都取得了成功。

    随后，通过两个感染了狂犬病毒的小男孩，验证了狂犬病疫苗的成功。第一个小男孩叫约瑟夫·迈斯特（ Joseph Meister）。 1885年 7月 6日，巴斯德首次在迈斯特身上接种了他发明的减毒疫苗。小迈斯特于两天前被一条疯狗咬伤，多达 14处，在当时，相当于被宣判死亡。巴斯德在征求两位医生的意见后，决定提前进行人体实验，将尚未成熟的疫苗技术用于迈斯特。他在 10天内为迈斯特接种了 13次疫苗。巴斯德早期的方式是渐次接种毒力强的疫苗——最后接种的疫苗病毒株的效应本就可以引起狂犬病，经过免疫过程后，迈斯特没有发病，疫苗获得了成功。迈斯特后来成为巴斯德研究所的守夜人，直到逝世。

     第二个小男孩叫让·巴蒂斯特·朱皮耶（ Jean Baptiste Jupille），在治疗小男孩迈斯特 3个月后，这位 15岁的牧羊娃朱皮耶，因保护其他人而被疯狗严重咬伤。在巴斯德那里，勇敢的朱皮耶也被成功治愈。至今，巴斯德研究院仍树立着巴斯德和少年朱皮耶的雕像，传颂这个故事。

     巴斯德发明狂犬病疫苗的消息迅速传遍全球，远至北美、俄罗斯，都把被疯狗或狼咬伤的患者送到巴黎救治。不过，当时有人指责，巴斯德本人并没有行医执照却治疗狂犬病患者，是不合法的。但当时巴斯德聘请了著名的儿科大夫全程密切监护。而且，疫苗挽救了这么多人的生命，没有多少人愿意难为这位科学伟人。经过巴斯德、科赫等人的研究，微生物学成为一门重要的学科。病原生物致病理论也得到全面确立。微生物学的发展，不但使许多疫苗被开发出来，而且为后来的抗生素的发现打下了基础。

结语