中药材大品种全产业链创新研究的模式构建

中药材作为中医药事业传承和发展的重要物质基础，是关系国计民生的战略性资源。中药材的有效利用和创新发展汇集了中药的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值，对于中药产业的科学发展、大健康产业的引领支撑、医药产业的调整升级、临床用药的安全可靠、生态环境的改善保护，具有十分重要的意义。

中药材全产业链创新研究以中药农业为基础，中药工业为主体、中药商业为纽带，包含了中药材种植(养殖)、产地初加工，饮片(含配方颗粒)炮制加工，中成药及健康产品研发生产、仓储流通、销售使用等，涵盖了中药材源头生产到终端产品流通的各个环节，其中，质量控制贯穿中药材从“地头”到“床头”的全过程全周期，通过中药材种植、加工、流通及其经营主体的无缝对接，实现中药材一二三产业深度融合，以产业链带动创新链，形成种好药、创好药、制好药、用好药的渐进循环模式。中药现代化20年的历程，涌现出一批应用广泛、综合带动性强、市场价值大、产业链相对完备的中药材，如：人参、三七、阿胶、肉苁蓉等，彰显了强大的经济拉动作用，这类品种被行业内统称为中药材大品种，其已成为中药产业提质增效升级的重要突破口。中药材大品种全产业链的创新研究模式必将有效提升中医药对经济发展的贡献度、对脱贫攻坚的精准度、对绿色发展的带动度，为经济社会发展增添新动力。

下面以三七为例，介绍一下其全产业链的创新研究模式与产业化应用。

三七Panax notoginseng(Burk.) F.H.Chen是五加科人参属多年生草本植物，起源于2500万年前第三纪古热带山区。三七首次明确记载于《本草纲目》(1578年)，“味微甘而苦，颇似人参之味。凡杖扑伤损，瘀血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿即消散。若受杖时，先服一、二钱，则血不冲心，杖后尤宜服之，产后服亦良。大抵此药气温，味甘微苦，乃阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病”[1]，详细描述了三七止血和治疗金疮的神奇功效。作为品质稳定、疗效显著的中药材，三七散瘀止血、消肿定痛的传统功效一直被世人所公认[2]，享有“金不换”“南国神草”“参中之王”等美誉。

人们对三七功效的认识及应用基本上是基于中医临床的经验摸索与积累，直到20世纪70年代仍然主要围绕传统功效“散瘀止血，消肿定痛”的临床应用，市场用量不大，具有一定的局限性。20世纪80年代以来，尤其是经过中药现代化20年的发展，三七的临床应用已由传统的治疗跌打损伤扩展到心脑血管领域，并在预防和治疗心脑血管系统疾病及康复保健等方面显示出独特的优势和巨大的发展潜力。三七的社会需求量从20世纪80年代的0.12万吨增加到目前的1.2万吨左右。目前，三七种植面积超过70万亩(1亩≈667 m2)，年产量大约4.5万吨，以三七为原料的中成药制剂有400多种，含有三七的中成药制剂批文3000多个，使用三七作为产品原料的中药企业有1500余家，相关产品年销售收入达500亿元，三七已成为我国近几年发展最快的中药材大品种。

随着人们对三七药用价值认识的不断提升，制约其发展和应用的诸多问题也日益凸现：种质退化，种植技术不规范，产量及品质不稳定，传统功效的现代临床应用物质基础和作用机制不清楚，资源综合利用、产品开发深度和广度不足，产业化能力与水平难以满足日益增长的临床用药需求，产品的质量保障及工业化水平亟待提升，产业链相对单一、脱节等。对于中药材全产业链而言，种好药需要有优质的种质资源和规范的种植、采收、加工技术与管理，生产出品质可靠的中药材；创好药需要有深入系统的基础研究，发现其新的药用价值，并经过多学科融合，研发出安全、有效的创新药物以满足未被满足的临床需求；制好药需要有好的原料，明确的活性成分，规范的生产工艺及严格的质量控制；用好药需要有药效物质与作用机制支撑下的准确临床定位及科学使用方法。

自20世纪80年代起，我们系统开展了三七的基础及应用开发研究，创新性地提出了中药材全产业链研发与综合利用的原创思维，创建了基于系统生物学原理的集植物育种、栽培、化学物质发现、药效机制破解、工艺过程自动化控制的基础研究、应用基础研究及循证医学研究为一体的关键技术与方法，历经理论创新，技术突破及产业化应用，形成了以理论、策略、技术、路径为支撑的高品质中药材规范化、规模化种植与创新药物研发、临床定位、大规模产业化、市场化的“杠铃”型创新模式，引领了中药材大品种的全产业链综合开发与利用。

针对三七种植无新品种、种质资源需求量大、群体小、性状多的问题，建立了符合中药特点的三七遗传特性及表型与活性成分含量相关联的三七种质资源评价技术[3-4]。在系统评价现有种质资源的基础上，历时14年，发掘了育种目标性状突出的优异种质，培育了新品种“苗乡三七1号”和“滇七1号”，结束了三七人工种植400年无新品种的历史，两个新品种在抗逆性、存苗率、单株重、皂苷含量及单位面积产量均有显著提高[5-7]。针对三七药材质量不稳定的问题，创新性地开展了三七种植环境、施肥、病虫害防控、农药使用等四大关键环节的系统研究，建立了国内高品质的GAP基地，建立了《地理标志产品 文山三七》国家标准，首次获得了日本JAS、美国NOP及欧盟BCS三大国际有机认证，实现了三七高皂苷、低残留、低重金属含量等优质药材目标，为血塞通等明星产品的生产提供了大量的优质三七药材原料。

集成色谱-光谱技术对生三七和熟三七的化学成分进行了分离纯化和结构鉴定，发现了一系列新的化合物，通过活性追踪，确认了生三七、熟三七各自的关键活性成分，为阐明三七“生撵熟补”的传统理论和临床应用提供了新的科学依据[8-16]。

通过对三七总皂苷及单体皂苷的活性研究，率先开展了以功效与活性导向下的三七产品质量标准研究[17-18]，创建了以活性为导向的质量标准控制技术，首次建立了人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re为主要指标的质量标准与指纹图谱分析方法，被纳入《中华人民共和国药典》，形成了活性成分导向下药材、中间体和成品制剂“三位一体”的质量控制标准。通过吸附层析技术、超滤膜过滤技术，结合梯度洗脱模式和三相纯化策略，成功开发了多单元组合的自动化、工业化皂苷生产新工艺，使得三七茎叶和剪口总皂苷的产率分别提高了3%和5%，同时首次实现原人参二醇型和三醇型皂苷工业化分离，收率达到80%。通过新型真空干燥技术、工业智能化生产技术等，对三七总皂苷注射剂设置了533个质控点，有效保证了注射剂的质量稳定，并提高了效率，降低了成本。

通过构建网络药理学、分子生物学、药理学等多元化整合药理学技术，首次发现三七用于治疗心、脑、糖尿病血管性病变的重要物质基础及关键靶点。

3.1 揭示了三七中具有心血管活性的主要成分

研究证明了三七心血管保护作用的药效物质基础主要是三七皂苷R1、山柰酚(三七黄酮)、人参皂苷Rb1等。三七皂苷R1通过调控内质网应激关键靶蛋白GRP78，发挥心肌保护作用[19]，抑制转录因子NF-κB活化，减少心肌的炎症反应[20]。山柰酚通过抑制p53 信号和ERK/MAPK 途径，发挥心肌保护作用[21]。人参皂苷Rb1的保护作用主要是通过调节雌激素受体激活PI3K/Akt通路产生抗细胞凋亡作用[22]。

3.2 首次发现三七神经细胞保护的分子机制

三七中主要活性成分三七皂苷R1通过激活雌激素受体依赖的PI3K/Akt信号通路，活化Nrf2/ARE信号通路，上调HO-1，抑制NADPH 氧化酶和线粒体来源的超氧化物发挥显著的抗脑缺血作用[23-24]。进一步研究发现，三七皂苷R1和七叶胆苷ⅩⅦ可显著抑制Aβ25-35诱导神经细胞凋亡，显著改善APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力。利用双报告基因技术建立雌激素受体反应元件转染PC12细胞模型，首次发现三七皂苷R1和七叶胆苷ⅩⅦ均可激活ERα，增强ERE活力，活化PI3K/Akt信号通路。首次发现七叶胆苷ⅩⅦ对Aβ25-35诱导神经细胞自噬体滞留具有明显的抑制作用[25-27]。三七皂苷R2可抑制氧化应激和线粒体依赖的凋亡信号通路的活化[28]。上述三种单体化合物可能会成为防治神经退行性疾病的候选新药，具有潜在的开发价值和较好的新药研发前景。

3.3 阐明自主研发治疗冠心病的复方制剂冠心丹参滴丸的主要活性成分

丹酚酸B通过PI3K/Akt信号通路发挥抗心肌细胞凋亡的作用[29]。山奈酚通过抑制激活p53信号和ERK/MAPK途径，发挥心肌保护作用[21]。三七皂苷R1通过抑制转录因子NF-κB活化，减少心肌的炎症反应[20]。挥发油类成分则明显改善微循环作用，同时增加其有效成分的吸收，体现了冠心丹参滴丸中多个有效成分与疾病相关多个靶点之间相互作用，相互调节的结果。

3.4 创立“阿理疗法”，解析联合用药的科学价值、临床价值，提升市场价值

创立了“阿理疗法”，即阿司匹林与理洫王牌血塞通软胶囊(以下简称理洫王)联合使用治疗心脑血管疾病。研究结果显示阿司匹林与理洫王联合使用在减少脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死体积、改善神经功能缺损、减少血小板最大聚集率、血清抗炎、降低血浆同型半胱氨酸、改善凝血与纤溶系统、保护海马组织神经细胞等方面，优于单用阿司匹林。同时，理洫王能显著减轻阿司匹林所致大鼠胃粘膜损伤、十二指肠微绒毛损伤，可显著抑制阿司匹林所致大鼠血浆胃泌素和胃动素的降低。研究中首次采用活体成像技术，直观展示药效结果。此研究以实验科学的方式证实了理洫王既能协同增强了阿司匹林的抗炎作用和抗脑卒中的疗效，又能通过独有的靶蛋白减轻了阿司匹林的副作用，发挥协同增效、减少不良反应的作用，为临床防治脑卒中提供了新思路，揭示了中医药在重大疾病防治，特别是心脑血管等慢性疾病上具有的独特优势，并且在与西药联合用药方面体现出协同增效、降低不良反应的巨大优势和临床应用前景，提示中西药联用将是解决重大慢性疾病的重要临床途径之一。

自20世纪80年代，在传统功效研究的基础上，利用已获得的植物化学、药效学、药理作用机制的成果，通过民间验方整理、临床用药经验梳理和三七药性理论研究，率先开发了基于三七及三七总皂苷为主要原料的血塞通系列产品(血塞通软胶囊、血塞通颗粒、血塞通片、血塞通注射液、血塞通滴丸、无糖型血塞通颗粒、注射用血塞通(冻干))，主要用于治疗心脑血管疾病，开创了三七应用的崭新领域，形成了以三七及其皂苷为主要原料的系列中成药大品种群，创造了世界植物药单品种剂型最多的典范，包括注射剂(水剂、冻干粉)、片剂、胶囊剂、滴丸剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂等，形成了巨大的市场规模。

近年来，通过进一步的研究开发，实现了三七资源利用的新突破(有效部位、有效成分、组分配伍)。创新性发现了三七总皂苷及三七皂苷R1对糖尿病视网膜病变的显著治疗作用，剂量依赖性减轻视网膜微血管病变，定量结果表明其能够减轻视网膜色素上皮层细胞丢失，疗效程度显著高于二甲双胍，为其总皂苷制剂在FDA/IND 注册提供了科学依据。

资源综合利用优势明显的三七有效组分新制剂的开发。以三七叶为原料，以药效学研究结果为导向，分离纯化三七总皂苷和总黄酮，一种技术兼顾二类组分，且疗效高于单组分，用于治疗缺血性脑中风瘀血阻络证，获得1项发明专利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，且已证明作用效果明显强于单独应用三七总皂苷，该项研究正在申请新药证书，并获得重大新药创制科技重大专项支持。

多靶调控、组方精致的三七组分组合物创新中药开发。创新性提出利用药理模型与计算机辅助设计相结合的研究思路，将三七叶总皂苷与山楂叶总黄酮配伍组合，研制开发治疗缺血性脑中风的创新中药。另一个组分配伍“三七总皂苷+小檗碱”，用于治疗糖尿病及合并症的创新药物研究已获授权专利。

三七微量成分新制剂的开发。创新性地发现三七中微量成分三七素可用于治疗化疗药物导致血小板减少症，正在研制开发化药一类新制剂。目前已经完成FDA 的IND 申请，促进了三七制剂临床应用的国际化进程。

通过不断的研究，我们创建了以三七药材品质为支撑，活性物质为基础，质量控制为保障，药效机制为引导，临床准确定位为核心的系统关键技术，基于传统功效，发现新的临床价值与用途，引领开发了一批以三七为主要原料的原创药物，在心、脑、糖尿病等血管性疾病的新药研发与临床应用方面，对国内1500余家以三七作为产品原料的中药企业，400多种以三七为原料的中成药制剂的市场化发展提供了间接支撑，为形成三七类产品巨大的市场规模做出了突出贡献，产生了巨大的直接与间接经济与社会效益。

利用构建的多元化整合药理学技术体系，阐明了三七作为心脑血管及神经退行性疾病治疗药物应用的关键药效物质、作用机制，对三七的临床应用给予了全新的阐释，为促进三七成为我国心脑血管性疾病防治应用中最为广泛的植物药作出了重要贡献，显著提升了三七的药用资源价值、科学价值、临床价值及中药材国际有机认证、中药国际注册能力，为引领中药材大品种发展及国际化提供了新的路径。

中药材大品种具有重要的临床价值、科技价值、生态价值、经济价值和社会价值。各省市陆续出台了一系列政策、规划用于培育中药材大品种，然而，在规模化种植(养殖)的200多种常用大宗中药材中，真正实现全产业链无缝链接的，形成像“人参、三七”这样的中药材大品种、大品牌、大产业相对较少。因此，要继续坚持创新驱动，科技引领，以三七全产业链创新研究模式为蓝本，实施中药材大品种战略，通过基础研究、共性关键技术突破、产品创制及集成示范应用，培育大品种，塑造大品牌，实现一二三产业融合发展，提升中药材产业价值链，推动中药材产业发展，发挥中药材在大健康领域和精准扶贫战略中的主导作用。

参考文献（略）

2017年国家自然科学基金委面上项目统计分析—中药学部分

人参可帮助增强肌肉力量，有望成为 千亿运动营养市场黑马

人参产业现状及发展思路

【杜仲】我国特有的重要国家战略资源

2020年中药材种植面积将达6620万亩—2017中药材流通市场分析报告发布