作者：西安交通大学第一附属医院 刘睿
1866年，Down（中文音译“唐”）医生第一次对该患儿典型体征进行完整的描述并发表，因此，这一综合征以其名字命名为唐氏综合征（Down综合征）。临床表现为特殊面容、智能障碍、生长发育迟缓，并常伴有心血管系统畸形以及其他先天性畸形。目前尚无有效治疗方法，最有效的办法就是产前终止妊娠。
唐氏儿的出生无论给患儿、家庭还是社会都带来了不同程度的经济负担和精神压力，导致人均社会幸福感下降，所以做好孕前保健和孕期产检对于及时发现和终止唐氏儿的出生有很大的现实意义。有很多孕妇，甚至医生认为对于唐氏儿的筛查，主要做好9～13周的早期唐氏和孕中期15～19周的中唐筛查，木有问题就可以万事大吉，顺利待产了。其实，这是走进了一个误区，因为“早唐”和“中唐”的检查只是排畸筛查的一部分，其检查结果只是根据孕妇血清学相关标志物的数值高低划分出唐氏综合儿发生的风险高低，检查结果低风险不能保证肯定怀的不是“唐宝宝”，高风险亦不能直接定性为唐氏儿而把胎儿“处理”掉。
下面笔者就和大家仔细“扒一扒”唐氏综合征妊娠的高危人群和较为全面的孕期唐氏筛查。
看一看，你是不是怀“唐宝宝”的高危人群
唐氏综合征主要是由于21号染色体多出一条破坏了基因组遗传物质间的平衡所致。游离21-三体型占了唐氏综合征的绝大部分, 其发生的主要机制是生殖细胞减数分裂时染色体不分离。所以，任何导致21号染色体不分离的原因都会导致“唐宝宝”妊娠的发生，无论是遗传因素还是环境因素。近年来诸多研究表明，以下几类人群更容易发生“唐宝宝”妊娠和唐氏儿的出生。
1、孕妇年龄＞35岁
母亲年龄越大，处于分裂前期的初级卵母细胞在母体内停留的时间越长，产生减数分裂不分离的风险越大。此外，研究中还发现，年龄＞35岁的孕母将不能通过外周血检查进行无创的唐氏产前筛查，只能直接通过羊水穿刺或脐带血检查进行产前诊断，因此，很多孕母拒绝有创的产前诊断。这也增加了高龄产妇生育出唐氏综合征患儿的几率。
2、孕前发热
有研究认为病原微生物感染所致的发热会给母体造成伤害，治疗感染所用的药物也可能会在胚胎形成的特定时期作用于某些染色体上，导致胎儿出生缺陷的发生。孕早期的感染及用药是导致唐氏综合征不可忽略的重要因素。因此，有妊娠计划的妇女及其配偶应避免发生疾病及摄入药物。
3、接触有害物质
有研究表明，孕妇美甲、居住周围环境污染、孕前家庭装修或购买新家具新车、接触农药都是唐氏综合征发生的危险因素。有人通过对唐氏综合征父母职业调查发现，父母职业为农民或工人的家庭比例远大于父母为干部的家庭，提示接触农药化肥等有毒有害物质可能是增加孕母生育唐氏综合征的危险因素。由于配子在其成熟的减数分裂阶段对外界环境敏感性高，所以环境因素可影响配子的正常形成，与出生缺陷的发生密切相关。环境中的物理、化学、生物因素都可能导致细胞染色体的畸变。
4、其他
夫妻双方备孕期病毒感染、既往复发性流产、已生育过一个唐氏儿。
史上最全的唐氏筛查内容
1、NT&NF
NT和NF是孕期最常用的唐氏筛查超声软指标，全称分别为NT-颈部透明层和NF-颈后皮肤褶皱，二者数值的增厚与先天性疾病的关系密切相关。NT是指胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间的半透明软组织的最大厚度，显示为胎儿颈后皮下组织内的无回声层，是唐氏综合征患者较为有效的产前筛查指标。NT检测多用在妊娠10～13周时，将胎儿颈部透明带厚度超过3mm划为“唐宝宝”高危妊娠。NF是指枕部颅骨外侧缘到皮肤外侧缘间的厚度。常以妊娠16～18周时NF厚度≥6mm作为唐氏综合征的诊断依据。
2、胎儿股骨及肱骨长
唐氏胎儿普遍四肢短小，尤其是股骨与肱骨较为明显。由于在孕早期超声检查对辨别骨骼发育情况并敏感性较差，所以多选择孕中期对胎儿的长骨进行测量。两者的数值可作为妊娠中期唐氏综合征超声筛查的辅助指标，一般将股骨及肱骨长度小于同孕周正常胎儿的2个标准差作为唐氏综合征的诊断依据。对这些高危人群应进行染色体分析，做进一步确诊。
3、胎儿鼻骨发育异常
胎儿鼻骨发育异常对筛查唐氏综合征胎儿也有重要价值。胎儿鼻子形成时间较早，研究发现大约超过一半唐氏胎儿鼻骨短。当胎儿鼻骨与NT 联合使用时，“唐宝宝”妊娠检出率超过90%，可作为妊娠早期和中期的超声软指标。
4、血清标志物筛查
这个才是咱们在前面提到的“抽两管血”的“早唐”、“中唐”血清标志物生化检查项目。以孕中期15～20周较为常用（各个地方的检查时间偶有差异），使用专门的筛查软件结合孕妇的年龄和孕周等参数，算出孕妇唐氏综合征发生的风险值，用于评估胎儿患病风险。孕妇血清学筛查指标常包括：甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG) 、游离雌三醇(uE3)等。这些物质均由胎盘组织和胎儿参与合成，它们的变化水平在一定程度上可反映出胎盘及胎儿的情况。此外，血清学筛查在预测染色体异常外，对妊娠不良结局也有一定的提示意义。
唐氏胎儿妊娠的孕妇母体血清AFP水平比正常孕妇明显偏低。AFP被认为妊娠中期唐氏综合征筛查的有效标志物之一。HCG在妊娠8周左右迅速增高，此后逐渐下降大约妊娠20周时保持稳定水平。唐氏综合征胎儿在妊娠中期孕妇的血清β-HCG浓度比正常妊娠至少高2倍以上。游离β-HCG是早、中妊娠期唐氏综合征产前筛查的有效指标。早期研究发现妊娠唐氏综合征母体血清uE3的水平比正常孕妇偏低25%。uE3是妊娠中期唐氏综合征筛查的有效指标之一。抑制素-A在妊娠10 周左右时显著升高，此后逐渐下降，妊娠15～25周后保持在一个稳定的水平。唐氏胎儿妊娠时孕妇血清中抑制素-A的值表现为持续升高不降的趋势。
5、联合筛查
没有任何一项血清标志物能百分之百的对唐氏胎儿做出定性诊断，单一的血清标志物检查均存在一定的假阳性和假阴性结果。所以，多项血清标志物的检测会有助于避免使用单项血清标记的低检出阳性率和高假阳性率。目前妊娠早期联合筛查已成为世界范围内较为常用的产前筛查模式，临床使用最为广泛的主要是两联筛查、三联筛查及四联筛查。
（1）二联筛查
将血清AFP和β-HCG为标志物的联合筛查组合，一般选取孕中期15～20周。其阳性检出率可达65%，假阳性率为5%。目前二联筛查现逐渐被三、四联取代。
（2）三联筛查
将血清AFP、β-HCG、uE3为标志物的组合方案。该方案目前在全球广泛应用，三联筛查的检出率能达到71%，假阳性率为5%。用于高龄孕妇的阳性检出率更高，妊娠15～20周为主要筛查敏感期。目前，我国对产前筛查的主要模式为孕中期的血清二联或三联筛查。
（3）四联筛查
将血清AFP、β-HCG、uE3和抑制素-A(DIA)为指标的联合筛查方案，时间一般选取孕中期。该方案比三联法敏感性提高了20%，检出率可达80%，假阳性率为5%。四联血清学筛查被认为是联合筛查最佳的选择。但是由于经济和技术等原因，其在我国目前未被广泛应用。
6、羊水细胞染色体检查
主要针对超声检查和血清筛查无创筛查方法假阳性率偏高、敏感性差等问题。对于唐氏综合征胎儿筛查高危孕妇的确诊，羊水细胞染色体检查是“金标准”。最常用的是羊膜腔穿刺技术，在超声引导下细针穿刺抽取孕妇腹部羊水，然后进行染色体分析。适宜孕中期16～20周的孕妇。当然，因为是一种有创性操作，所以孕妇的依从性不是很好。
7、染色体原位杂交技术(FISH)
该技术具有杂交信号分辨率高且能够定量，不同荧光能够标记多种探针等特点。与传统染色体核型分析方法比较，耗时少，仅需1天时间。操作相对简单，无需细胞培养，其灵敏度、特异度相对也较高，并且快速简便和准确性高。FISH作为传统的细胞遗传学诊断的辅助手段，是具有很好的临床应用价值的。但是间期FISH只能检出染色体的数目异常，而对于结构异常，则无法进行诊断。
8、外周血细胞染色体核型分析
早在1997年就有学者发现孕妇外周血中存在胎儿游离DNA，唐氏综合征妊娠孕妇血中胎儿DNA含量是正常者的6倍。这主要与唐氏综合征妊娠孕妇的胎盘存在较多的绒毛出血及未成熟的滋养细胞，导致胎盘与母体之间的游离核酸交换，以至于唐氏妊娠孕妇血中胎儿DNA含量明显增高。一般在妊娠第5周就能够检测出胎儿DNA，并且随妊娠周数增加而逐渐增高。无创DNA检测技术能够在很大程度上降低检查结果的假阳性率。该技术的局限性是对于胎儿染色体的嵌合型和异位型等无法检测，并且孕妇染色体异常以及孕妇2年以内参与异体输血、移植手术和免疫治疗也会影响检测结果。此外该法检测成本高，检测周期较长，也影响了该技术的推广。
写在最后：环境这么差，不去做唐筛，生出唐宝宝，后悔也没用！在二胎时代fashion之际，不管生几胎，都应做好优生优育遗传咨询和产前相关检查，尤其是上面提到的高危人群，一定要把“病”治好了再备孕，好身体才能生出好宝宝！对于先天注定会生出“唐宝宝”的夫妇，还是不要宝宝的好。愿有一天，“唐氏综合征”只是我们的回忆！
【参考文献】
[1]边旭明，蒋宇林，戚庆炜，等.产前诊断，走中国自己的道路[J].中华妇产科杂志，2012，47(11) : 801-803.
[2]Dan S,Wang W, et al.Clinical application of massively parallel sequencing-based prenatal noninvasive fetal trisomy test for trisomies 21 and 18 in 11 105 regnancies with mixed risk factors[J].Prenat Diagn，2012，32( 13) : 1225-1232.
[3]田彦捷,钱嘉林,等.妊娠期唐氏综合征的产前筛查及诊断方法的研究[J]. 医学综述,2016,01:125-129.
[4]Erlichman.Thyroxine-Based Screening for Congenital Hypothyroidism in Neonates with Down Syndrome.J Pediatr. 2016 Mar 16.