作者：王佳楠，钱雪，李见明(国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心，北京100044)
摘要：药物临床试验是药品研发过程中的关键环节，是药品审评审批的重要依据。为了从源头上保障药品安全、有效，2015年7月，国家食品药品监督管理总局启动了药物临床试验数据核查，对临床试验项目实施情况进行现场核查。本文对数据核查工作的实施情况进行了介绍，对核查发现的主要问题进行了分析，并提出了各相关方需要关注和加强的内容，旨在为国内新药研发和临床研究提供有益参考。
关键词：药物临床试验;数据核查;常见问题
药物临床试验具有资金投入大、周期长、影响因素多等特点，监管部门在药品审评过程中关注数据产生的真实性、可靠性和可溯源性，依据临床试验数据做出的审评审批结果直接关系公众用药安全。真实、规范、完整的临床试验，是药品安全性和有效性的源头保障。2015年7月，国家食品药品监督管理总局启动了药物临床试验数据核查，坚持自查纠错从宽、被查处理从严、严惩故意造假、允许规范补正的原则，对临床试验项目实施情况进行检查，确认试验符合药物临床试验质量管理规范(GCP)和试验方案的要求，确保受试者的安全和权益。本文对数据核查工作的实施情况进行了介绍，对核查发现的主要问题进行了分析，提出了各相关方需要关注和加强的内容，以期为国内新药研发和临床研究提供有益参考。
1核查工作实施情况
1.1 核查基本情况
2015年7月，国家食品药品监督管理总局决定对申报生产或进口的待审药品注册申请的药物临床试验数据逐一进行核查，在《中华人民共和国药品管理法》及其条例、《药物临床试验质量管理规范》和《药品注册现场核查管理规定》等基础上，发布了核查标准、核查程序、撤回品种的后续处理等相关规定，促进核查工作的制度化、规范化和常态化。针对数据核查中发现的弄虚作假问题，发布了相关公告，强调了申请人、药物临床试验机构和合同研究组织(CRO)的责任，数据造假的7种类型及处理原则，并规定了从重、从轻、减轻和免除处罚的具体情况，以及当事人的救济权利等。2017年8月，最高人民法院和最高人民检察院发布的《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，对临床试验数据造假列入刑事责任做出司法解释，为依法严惩数据造假行为提供法律保障。
为加强信息公开，提高工作的透明度，核查中心每月在网站公开核查工作完成情况，设置核查进度查询，并于2016年和2017年分别发布了药物临床试验数据核查情况和药物临床试验数据工作阶段性报告。根据数据统计，截止到2018年4月，核查中心共完成480个药品注册申请的现场核查，涉及被核查机构1390个。其中，2015，2016和2017年完成的核查数量分别为42，158和229个，核查进度不断加快。
1.2 核查工作特点
国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)根据审评进度和评价需要提供需要核查的品种情况，核查中心按审评顺序、自查报告筛选以及举报信息等情况拟定现场核查计划，并在中心网站公示。注册申请人需要将受试者筛选、入组、方案偏离、严重不良反应、试验起止时间、主要研究者等关键信息填报自查报告系统，核查中心进行数据筛选和分析后，派出由5～9名检查员组成的检查组开展现场检查。通常抽查多中心临床试验的4～5个中心，以及承担重要指标检测的中心实验室，平均检查时间7天;检查生物等效性试验对临床试验机构和分析测试机构，平均检查时间4天。与美日欧等国外检查机构的做法相比，我国药品监管机构的核查比例更大，力度更强，体现了严格监管的理念。现场核查结束后，由专家委员会对检查结果和被检查机构解释说明材料进行会审，判定真实性问题，标识出审评中需重点关注的问题。核查意见形成后，向药品注册申请人和主要研究者反馈和沟通。如有必要，可再次提交解释说明材料。
《药物临床试验数据现场核查要点》包括临床、生物样本检测、数据管理和统计3部分。与《药品注册现场核查管理规定》中对临床试验项目的检查要点相比，除了关注原始数据与注册申报资料的一致性以外，也关注影响药物有效性、安全性的重要数据，如受试者的用药记录、除严重不良事件以外的其他不良事件、方案偏离记录、试验用药品的来源和温度记录、生物样本的特殊处理、生物样本的复测和手动积分等，以及影响到受试者权益的知情同意书签署时间点、研究者是否提供联系方式、筛选失败受试者是否签署知情同意等。在内容设置上，核查要点更为系统，既关注试验中的原始数据，也关注整个试验的质量管理情况，如试验用药品的生产、运输、保存、返还与留样等管理、生物样本管理轨迹、源计算机和工作站稽查系统的开启等。核查要点对具体检查方式和检查内容进行了细化，如将合并用药分为违背方案的合并禁用药和一般合并用药，将原始病历中的检查内容细化为筛选、入选、知情同意、用药、访视、病情记录等各环节，并通过HIS，LIS，PACS等信息系统与受试者就诊、用药、访视、检查检验等信息相关联，将数据管理和统计部分的检查细化为原始数据、病例报告表(CＲF)、数据库、统计报告、总结报告的数据管理和统计全过程的核查，并具体到数据库锁定后的修改记录、疑问表的修改记录等，极大地提高了检查员发现问题的能力，也明确了发现问题的具体环节和发生比例，有利于药品审评的后续判断。
2核查发现的主要问题
影响技术审评的问题主要分为2大类:一类是真实性问题;一类是规范性、完整性问题。2017年临床试验核查工作统计结果表明，平均每个临床试验机构发现缺陷5.6条，每个生物样本分析单位发现缺陷4.0条，4个药品注册申请的临床试验数据存在真实性问题，占2017年核查总数的1.7%。与2017年6月发布的《药物临床试验数据核查工作阶段性报告》相比，真实性问题、平均缺陷数量均有所减少。
临床部分和分析测试部分高频次缺陷条款分布情况如图1和图2所示。
3问题分析
上述问题涉及到申办者、CRO、研究者、伦理委员会等临床试验的各参与方，涵盖了临床试验的各环节。各方应切实遵守GCP及相关法规，履行各自职责，确保临床试验的质量。
3.1 申办者没有按照GCP规定，履行对临床试验行为的监督责任
申办者是临床试验的第一责任人，应建立完善的药物临床试验质量管理体系。在方案制定、试验机构选择、研究者培训、试验监查、不良事件报告、试验用药物管理、试验资料的保存、总结报告撰写等方面制定并严格执行标准操作规程，完整保存相关记录。
数据核查中的一个常见缺陷是方案偏离。申办者在试验启动前未对研究者进行认真培训，导致在执行过程中，受试者筛选、合并用药等方面偏离方案，试验数据无法使用。因此，申办者应重视对研究者的培训，包括对试验方案和GCP要求的培训。在试验初始阶段加强监查，对方案偏离多的研究者进行再次培训。如仍然不能符合要求，应考虑关闭该中心。
申办者应特别关注临床试验中可能影响药品有效性、安全性的关键数据。可能影响有效性的数据包括:受试者入选排除标准、合并用药情况、主要疗效指标、主要实验室检测指标、试验用药物实际使用情况和剂量调整情况等。可能影响安全性的数据包括:合并用药、安全性信息特别是严重不良事件的漏报，以及未知的不良反应。监查员应确保关键数据真实可靠，如果数据存疑，应予以记录，采取合理的处理措施，必要时应在自查系统中进行说明。
申办者如委托CRO承担部分或全部临床试验的申办和管理工作，应签订合同，明确双方职责，如工作范围、工作程序和报告要求，并对CRO工作情况进行确认。
3.2 临床试验机构管理力度不足，研究者遵守GCP的意识需加强
临床试验机构作为临床试验的管理部门，应加强对本机构临床试验的管理，特别是合同签署、资料保存、试验用药物管理、总结报告审查和临床试验过程监督，对违反GCP要求的，采取相应措施，并加强与伦理委员会的沟通协作。临床试验机构也应对检查检验等辅助科室进行管理，确保其管理规范，数据真实可靠。检查检验数据是临床试验的重要原始数据，如检查检验仪器或软件更新时，应对数据进行备份，并妥善保存检查登记本等辅助资料，确保仪器升级后相关数据可溯源，避免由于数据不可溯源影响注册资料的审评。
主要研究者(PI)对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任，对临床试验过程进行监管，对试验数据进行审核，保证受试者的安全和权益，保证数据真实可靠。研究者开展药物临床试验积极性有限，个别PI对GCP知识培训不够，未充分理解临床试验与常规临床工作的区别，未认识到临床试验的未知性、风险性和复杂性，对临床试验投入精力不足，将试验的监督工作完全委托给其他研究人员，造成试验质量失去控制。为保证临床试验的顺利开展，PI应建立合理的临床试验团队，确保临床试验中的实验室检查、医疗诊治、安全性评估等由具有资质的人员进行，确保临床试验原始病历记录完整，受试者病史、用药史、知情同意、疗效评价、随访、给药、不良事件等记录完整，试验过程遵循方案要求。PI应重视试验用药物安全性信息的收集，保证记录完整及时，判断合理，医疗诊治适当，为药品的安全性评价提供可靠的数据。应加强试验用药物管理，建立完善的药物接收、发放、回收记录，准确反映受试者用药情况。PI应认识到监查、稽查工作对临床试验质量的重要意义，积极配合监查、稽查，对发现的问题及时记录、报告和整改，避免同类问题再次发生。
3.3 分析测试机构未建立完善的质量管理体系
承担生物样本分析测试的机构应参照GLP要求，建立完善的质量管理体系，涵盖组织机构和人员、设备设施、计算机化系统、标准操作程序、质量管理、文件保存等方面，遵守数据可靠性的要求，确保方法学验证和样本测定结果真实可靠。
分析测试记录应完整、及时、可溯源，体现称量、配制、稀释等重要步骤，并且与仪器使用记录、样本存取记录等互相对应。生物样本管理规范，离心、运输、交接、保管、取用、处理记录完整，标签清晰，避免样本的丢失、混淆或性质改变。计算机化系统应开启审计追踪功能，对测定结果，不得选择性使用数据，弃用不合格数据，以获得需要的试验结果。
4 对药物临床试验的展望
药物临床试验数据核查工作目的是以数据核查为切入点，规范我国药物临床试验乃至整个药品研发工作和生产经营行为，推动医药行业结构调整和转型升级，更好地满足公众用药需求。药物临床试验数据核查发现的问题表明，必须以临床试验管理的薄弱环节和核查发现的突出问题为切入点，加强企业、药物临床试验机构、CRO研发能力建设，提高临床试验管理和研发水平。同时，积极推动相关政策措施，考虑医疗机构机会成本的补偿，使医学科研人员有合理的收入，参试患者有合理的补偿，把临床研究作为科学技术产业发展起来。
4.1 药品审评审批制度改革的深入推进
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中就改革临床试验管理提出了8条意见，包括临床试验机构资格认定实行备案管理、支持临床试验机构和人员开展临床试验、完善伦理委员会机制、提高伦理审查效率、优化临床试验审批程序、接受境外临床试验数据、支持拓展性临床试验和严肃查处数据造假行为。意见中强调了临床试验委托协议签署人和临床试验研究者是临床试验数据的第一责任人，须对临床试验数据可靠性承担法律责任，要建立基于风险和审评需要的检查模式，加强对非临床研究、临床试验的现场检查和有因检查。上述改革举措将有效地扩大我国的临床试验资源，提高研究人员积极性，创新药品核查模式，提高核查效率和质量，加快新药研发。
4.2 法律法规和指导原则不断完善
国家食品药品监督管理总局近年来积极完善相关法律法规，加快指导原则修订。GCP法规的征求意见稿参照ICH的GCP制定，并参考了美、日欧等国的要求，较上一版要求更明确，内容更丰富，严重不良事件报告、试验用药品留样等与国际标准更为一致。正在修订的《药品数据管理规范》提出了数据生命周期的概念，使我国对数据可靠性的要求与国际同步。我国药品监管部门加入ICH后，将有更多ICH指导原则在我国转化和实施。法律法规和指导原则的不断完善，将引导药物临床试验机构由被动合规向主动合规迈进，推动我国临床试验水平加速与国际接轨，促进制药行业健康发展。
来源：中国新药杂志2018年第27卷第11期