【药故事】百浪多息的发现

1909年，维也纳大学一个叫保罗·杰尔莫（ Paul Gelmo）的化学系学生合成了对氨基苯磺酰胺（ sulfanilamide），他申报了专利并把研究结果写入了他的博士论文，但杰尔莫只是把它作为一种染料中间体来研究。

1932年，拜耳公司的病理学和细菌学研究所研究主任杰拉德·约翰内斯·保罗·多马克（ Gerhard Johannes Paul Domagk， 1895—1964），以保罗·埃尔利希（ Paul Ehrlich）发现洒尔佛散（ 606）的原理为基础，对染料化合物进行筛选，希望发现具有杀死细菌的化合物，即潜在的抗生素。

他的同事约瑟夫·克拉雷（ Josef Klarer）和弗里茨·米奇（ Fritz Mietzsch）合成了 2, 4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺（ sulfonamidochrysoidine）等数千种染料化合物。多马克当时已经使用从患者身上得到的细菌，建立了小白鼠的疾病模型。他首先通过细菌培养试验来验证这些化合物的抗菌性，结果效果不佳。但当他把 2, 4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺应用到动物模型后，发现对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克（ Domagk）又研究了 2, 4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为 500mg/ kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小，使用相当安全。由于“一战”后，拜耳公司合并入德国法本（ IG Farben）公司，所以 1932年，法本公司申报了本品的专利。

多马克本意先与附近医院开始进行临床试验，可没想到新药试验来得比预期更早。1935年圣诞前夕，多马克6岁的小女儿不小心摔倒，针头刺入手掌引发链球菌感染。不久后开始发热，手臂肿胀，情况迅速恶化，除了截肢外没有其他挽救生命的办法。面对生命垂危的女儿，多马克心急如焚，绝望之下他试验性地给了自己女儿一剂百浪多息，2天后女儿状况奇迹般地好转，并且几乎没有任何副作用。同年3月多马克发表自己研究结果。虽饱受质疑，但百浪多息疗效很快被一家英国医院所证明——这种神奇的化学药物显著地降低链球菌感染相关产褥热的死亡。次年，百浪多息凭借感恩节前夕挽救罗斯福总统小儿子生命而在美国声名大噪，成功打入美国市场。

这样，百浪多息作为人类征服链球菌引起的各类感染性疾病的第一个抗生素，使得现代医学进入化学药物医疗的新时代。1939年，多马克被授予诺贝尔生理学或医学奖，不过因为受到纳粹阻挠（当年的和平奖被授予了一位正关在纳粹集中营的犯人，激怒了纳粹党人），直到“二战”结束后他才接受该奖项。

收藏于化学遗传基金会的一小瓶百浪多息

一方面，拜耳公司对这个药物的市场前景充满了希望；另一方面，百浪多息的神奇，吸引了数百支科学家队伍参与到磺胺类药物的研究当中，不久之后，巴斯特研究所的雅克·特福（Jacques Trefouel）和特蕾莎·特福（Therese Trefouel）夫妇，及其同事丹尼尔·博韦（Daniel Bovet,1907—1992年，1956年诺贝尔生理学或医学奖获得者）等人揭开了百浪多息的作用原理，即百浪多息在体内能分解出磺胺—对氨基苯磺酰胺。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又起不到养料的作用，细菌就会死去。

虽然百浪多息有专利，但磺胺的结构在1909年由杰尔莫公开过，所以大家纷纷开发相关的衍生化合物。众多第二代的磺胺类药物迅速被开发出来并推向市场。而随后青霉素这种比磺胺药物更有效、更小副作用的药物被开发出来后，磺胺类药物的市场就小了。

有人认为德国拜耳公司，包括多马克等人，当时已经知道了对氨基苯磺酰胺的抗菌作用，但因为其专利已经在1908年被申报而转向合成新的、能够申报专利的百浪多息。不过，丹尼尔·博韦却对此持不同看法，他于1988年发表文章，称如果没有自己与巴斯德研究所同事们的研究，多马克等人是不了解对氨基苯磺酰胺的抗菌作用的。

1937年，美国制药商S.E.麦森基尔（S.E.Massengill）公司在制造磺胺制剂使用二甘醇作为溶剂，二甘醇的毒性已经为当时知道，但药剂师哈罗德·瓦特金斯（Harold Watkins）并不知情，公司也未做任何动物实验。这种称为“磺胺酏剂”的药物于当年9月份被推向市场，导致100多人的死亡。但由于无法可循，该公司仅受到很小的处罚，不过化学工作者瓦特金斯因内疚而自杀。鉴于公众对此事件的强烈反应，美国于1938年通过了《食品、药品与化妆品法》。

故事回到1943年，新开发出来的磺胺嘧啶治愈了英国战时首相丘吉尔的疾病，但因为磺胺类药物是由德国科学家最先发现，所以英国报纸把这一切功劳给了英国的发现：青霉素。

下周，我再为大家讲讲青霉素的发现历程吧