【药故事】天花的发现,近代免疫学的开端

来源: 药店药师/ydyaoshi

 

        天花,英文 smallpox,意指小疹,相对于梅毒( great pox)而言。前者的病因是天花病毒,后者的病因是梅毒螺旋体。古代人们不知道二者病因,因为天花主要患者是小孩子,梅毒这种性病主要传染成人,就有了这样两个名称。

       这两种疾病的不同点是,天花患者如果能够康复,便可得到终身免疫力。美国首位总统乔治·华盛顿年轻时得过天花。而我国清朝的康熙皇帝,因为得过天花,而被选为皇位继承人。梅毒与天花不同,患者如果没有相应的药物治疗,度过潜伏期后会进行性发病。晚清的同治皇帝, 19岁去世,清朝皇室的官方说法是得了天花,这一说法获得后来的一些历史和医学研究支持,但许多人怀疑他得了梅毒。


       天花疫情虽然有几千年的历史,但世界各地的发病情况不同,只是 16世纪开始,随着人类活动的世界化,天花才开始肆虐。 18世纪,英国移民把天花带到了澳大利亚,最终传遍整个世界。天花病毒可通过接触传播、呼吸道传播,从而引发恶性传染病,并且天花病毒对外界环境的抵抗力强,可以在患者痂皮和用过的被服上生存数月或更久。

       中国从唐宋时代就有记载预防天花的种痘法,具体方法是:用棉花蘸取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中,或将痘痂研细,用银管吹入儿童鼻内,使人因吸入少量死病毒产生免疫抗体。后来又有医生用皮肤接种的方法。明清时期我国还有了专职的“痘医”。 1568年,明朝著名小儿医生万全( 1495—1580)出版《痘疹世医心法》,对中国古代的各类种痘方法做了总结。不过,因为古代的接种技术有限,难免混入活病毒并引起个别接种者感染天花致死,并且方法各不相同,没有统一标准,加上迷信和战乱,所以没有大规模推广。

       中国的这些种痘方法后来通过丝绸之路传到东欧, 1714 年,君士坦丁堡医生伊曼纽尔·蒂莫尼( Emmanuel Timoni)在一篇杂志上发表了这一方法,引起了西欧的注意。蒂莫尼同时还为当时在土耳其的英国大使做翻译工作。大使的夫人玛丽·沃特利·蒙塔古( Mary Wortley Montagu)女士也注意到这一方法,并为自己的孩子接种,取得了成功。她于 1717年写信回英国介绍这一方法,于是天花接种自 18世纪 20年代开始在英国逐渐施行。

       但当时这一接种方法缺少相应的实施标准,有的医生在接种处让人流出血来,有的则使用接种物中活病毒过多,结果引起了部分死亡病例,其中还包括一位皇室成员,引起不少反对意见。但从统计学角度来看,英国社会显然认同了接种带来更多益处。 1754年,皇家医学院把天花接种列入教学课程,使得英国成为当时天花接种最广泛的国家。后来,外科医生佩特里亚克·罗伯特·萨顿( Patriarch Robert Sutton)改进了接种方法,使接种处皮肤损伤大大减轻,结果使接种方法更加安全。他主持一个家族诊所,并把自己的方法传授给儿子们。他们为几十万人做了接种,收入丰厚。当时还有医生在接种的同时注射其他物质,用以加强效果。这种人痘接种方法英文是 variolation,因为天花的拉丁名称是 variola。

      通过预防的方法,使人们摆脱了以往无法治疗的传染病,是近代医药学的最大成就。疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。但最初的天花(人痘)接种方法并未涉及病毒培养等方面,而且全凭经验接种,效果不好,还会导致个别接种者死亡。

      在社会对天花接种如此关注的氛围中,一些医生注意到牛痘与天花的关系,并有人进行了相应的牛痘接种以预防天花。西方人有喝牛奶的习惯,英国乡村还有一些专门的挤奶工,多是女性。她们在为患有牛痘的牛挤奶后,有可能感染牛痘病毒,使她们手上长出痘疹。许多人都注意到一个现象:得过牛痘的人不会得天花。英国军队也做过调查,发现骑兵部队中天花的发病率要明显低于其他军种。于是后来就发展了接种牛痘的免疫方法,即牛痘天花疫苗。

      天花疫苗成为人类第一种疫苗有其必然性,其中一个重要的原因是,在动物之间有一种与天花病毒类似的传染病病毒——牛痘病毒。它在啮齿类动物之间特别容易传播,也会从动物传染到人。但是,这种牛痘的毒性弱,一般只引起人手上起一些痘疹,并会自愈。在动物身上,牛痘比起牛瘟这种在 2011年绝迹的传染病危害轻得多。 

      1765年,英国医生约翰·费卫斯特( John Fewster)在伦敦医学协会发表一篇文章,探讨了得过牛痘的人获得了对天花的免疫力。在 1790年以前,至少有 6个人发现了这一现象,不止一人使用牛痘病毒接种的方法预防天花,但都没有发表相关的结果。

      英国医生爱德华·詹纳( Edward Jenner, 1749—1823)原本研究动物学,并且第一个说明杜鹃鸟托卵寄生的特性。因为这一研究,他于 1788年成为英国皇家学会会员。 1792年,他又获得医学博士学位,并接受过天花接种的训练。詹纳回到故乡开始行医,在当地大力宣传鼓励天花接种。当他向挤奶工人们介绍天花接种时,挤奶工们都说自己是受保护的,他由此开始了解牛痘与天花的关系。詹纳经过研究,推断这些牛痘使得人体对天花病毒产生了抵抗力,于是他开始考虑开发牛痘接种的方法,希望这一方法比原来的天花接种方法更安全有效。 

      1796年,一位挤奶工得了牛痘,她找到詹纳,请他治疗自己手上的痘疹。于是詹纳用她手上的牛痘来验证自己的设想。 5月 14日,詹纳为一名 8岁小男孩詹姆斯·菲普斯( James Phipps,詹纳的管家的儿子)接种了牛痘。詹纳首先把挤奶工手上牛痘的脓液涂在一个木板上,然后划开小男孩两个手臂的皮肤,接种了脓液。随后小男孩出现发烧和躁动,但没有严重病况出现。等小男孩恢复正常后,詹纳又为这个男孩按通常接种方法接种了天花病毒,但小男孩没有出现任何症状;詹纳重复了一次后,认为小男孩已经对天花产生了抵抗力。约翰·克林奇( John Clinch)医生,是詹纳的同班同学,两人同时受教于著名的外科医师约翰·亨特( John Hunter)医生。克林奇在 1796年 12月 1日给詹纳写了封信,询问了相关研究情况,并开始按詹纳的方法进行试验。 1797年,詹纳向皇家学会写信介绍自己的成果,并给学会主席写信要求进一步研究并推广这一方法。 1798年,詹纳发表了自己的牛痘接种成果。 1800年,这一成果被欧洲大部分国家得知,并被传播到美国。詹纳把这种牛痘接种方法称为 vaccination,因为牛的拉丁文是 vacca。后来巴斯德提议,用 vaccination作为所有免疫的名称。

      

      虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法,但社会普遍对此持反对态度。甚至还有一种观念认为接种牛痘长大后会变成牛。另外,按照詹纳提出的一种方法,一人接种牛痘后,可以用生出的痘疹直接接触另一人的方法接种牛痘。但这种人与人直接接触法有传染梅毒的风险。后来,经过不断的完善和总结方法,到 1840年,英国政府开始免费为民众实施牛痘接种免疫。英国微生物学家悉尼·阿瑟·蒙克顿·科普曼( Sydney Arthur Monckton Copeman, 1862—1947)在参与疫苗接种评价和优化时,提出把相应的牛痘样品放在 50%甘油三醇里,这样可以使疫苗产业化,而不必再现场制备、接种。这种方法在 1899年被英国政府公开推广。

      后因微生物学和显微镜的进步,观察到疫苗中存在细菌的情形,于 1925年又出了相应的灭菌政策。提供天花疫苗的厂家使用多样的动物感染牛痘,有普通牛、羊、水牛,个别还用细胞培养或者鸡蛋胚胎培养法。 20世纪 40年代末期,英国微生物学家莱斯利·哈罗德·科利尔( Leslie Harold Collier, 1921—2011)开发出一种热稳定的冻干粉剂,在疫苗的悬液中加入 0. 5%的苯酚和 5%的蛋白胨,混合物可以保护疫苗在冷冻干燥过程中保持稳定。并在未来半年内保持免疫力。 1960年代,惠氏公司( Wyeth,于 2009年合并到了辉瑞( Pfizer)公司)的本杰明·鲁宾( Benjamin Rubin)发明了一种分叉针,用于接种时浅表皮肤划擦。

 

     1968年,世界卫生组织发起了消灭天花的卫生运动,冻干粉和分叉针被大力推广。经过数年的努力, 1977年后,除了一次实验室事故外,再也没有天花病例出现。

      现今仍有天花病毒毒株保存在个别实验室,只是为了科学研究和预防未知的生物恐怖袭击。