天花，英文 smallpox，意指小疹，相对于梅毒（ great pox）而言。前者的病因是天花病毒，后者的病因是梅毒螺旋体。古代人们不知道二者病因，因为天花主要患者是小孩子，梅毒这种性病主要传染成人，就有了这样两个名称。
这两种疾病的不同点是，天花患者如果能够康复，便可得到终身免疫力。美国首位总统乔治·华盛顿年轻时得过天花。而我国清朝的康熙皇帝，因为得过天花，而被选为皇位继承人。梅毒与天花不同，患者如果没有相应的药物治疗，度过潜伏期后会进行性发病。晚清的同治皇帝， 19岁去世，清朝皇室的官方说法是得了天花，这一说法获得后来的一些历史和医学研究支持，但许多人怀疑他得了梅毒。
天花疫情虽然有几千年的历史，但世界各地的发病情况不同，只是 16世纪开始，随着人类活动的世界化，天花才开始肆虐。 18世纪，英国移民把天花带到了澳大利亚，最终传遍整个世界。天花病毒可通过接触传播、呼吸道传播，从而引发恶性传染病，并且天花病毒对外界环境的抵抗力强，可以在患者痂皮和用过的被服上生存数月或更久。
中国从唐宋时代就有记载预防天花的种痘法，具体方法是：用棉花蘸取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿童鼻内，使人因吸入少量死病毒产生免疫抗体。后来又有医生用皮肤接种的方法。明清时期我国还有了专职的“痘医”。 1568年，明朝著名小儿医生万全（ 1495—1580）出版《痘疹世医心法》，对中国古代的各类种痘方法做了总结。不过，因为古代的接种技术有限，难免混入活病毒并引起个别接种者感染天花致死，并且方法各不相同，没有统一标准，加上迷信和战乱，所以没有大规模推广。
中国的这些种痘方法后来通过丝绸之路传到东欧， 1714 年，君士坦丁堡医生伊曼纽尔·蒂莫尼（ Emmanuel Timoni）在一篇杂志上发表了这一方法，引起了西欧的注意。蒂莫尼同时还为当时在土耳其的英国大使做翻译工作。大使的夫人玛丽·沃特利·蒙塔古（ Mary Wortley Montagu）女士也注意到这一方法，并为自己的孩子接种，取得了成功。她于 1717年写信回英国介绍这一方法，于是天花接种自 18世纪 20年代开始在英国逐渐施行。
但当时这一接种方法缺少相应的实施标准，有的医生在接种处让人流出血来，有的则使用接种物中活病毒过多，结果引起了部分死亡病例，其中还包括一位皇室成员，引起不少反对意见。但从统计学角度来看，英国社会显然认同了接种带来更多益处。 1754年，皇家医学院把天花接种列入教学课程，使得英国成为当时天花接种最广泛的国家。后来，外科医生佩特里亚克·罗伯特·萨顿（ Patriarch Robert Sutton）改进了接种方法，使接种处皮肤损伤大大减轻，结果使接种方法更加安全。他主持一个家族诊所，并把自己的方法传授给儿子们。他们为几十万人做了接种，收入丰厚。当时还有医生在接种的同时注射其他物质，用以加强效果。这种人痘接种方法英文是 variolation，因为天花的拉丁名称是 variola。
通过预防的方法，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病，是近代医药学的最大成就。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。但最初的天花（人痘）接种方法并未涉及病毒培养等方面，而且全凭经验接种，效果不好，还会导致个别接种者死亡。
在社会对天花接种如此关注的氛围中，一些医生注意到牛痘与天花的关系，并有人进行了相应的牛痘接种以预防天花。西方人有喝牛奶的习惯，英国乡村还有一些专门的挤奶工，多是女性。她们在为患有牛痘的牛挤奶后，有可能感染牛痘病毒，使她们手上长出痘疹。许多人都注意到一个现象：得过牛痘的人不会得天花。英国军队也做过调查，发现骑兵部队中天花的发病率要明显低于其他军种。于是后来就发展了接种牛痘的免疫方法，即牛痘天花疫苗。
天花疫苗成为人类第一种疫苗有其必然性，其中一个重要的原因是，在动物之间有一种与天花病毒类似的传染病病毒——牛痘病毒。它在啮齿类动物之间特别容易传播，也会从动物传染到人。但是，这种牛痘的毒性弱，一般只引起人手上起一些痘疹，并会自愈。在动物身上，牛痘比起牛瘟这种在 2011年绝迹的传染病危害轻得多。
1765年，英国医生约翰·费卫斯特（ John Fewster）在伦敦医学协会发表一篇文章，探讨了得过牛痘的人获得了对天花的免疫力。在 1790年以前，至少有 6个人发现了这一现象，不止一人使用牛痘病毒接种的方法预防天花，但都没有发表相关的结果。
英国医生爱德华·詹纳（ Edward Jenner， 1749—1823）原本研究动物学，并且第一个说明杜鹃鸟托卵寄生的特性。因为这一研究，他于 1788年成为英国皇家学会会员。 1792年，他又获得医学博士学位，并接受过天花接种的训练。詹纳回到故乡开始行医，在当地大力宣传鼓励天花接种。当他向挤奶工人们介绍天花接种时，挤奶工们都说自己是受保护的，他由此开始了解牛痘与天花的关系。詹纳经过研究，推断这些牛痘使得人体对天花病毒产生了抵抗力，于是他开始考虑开发牛痘接种的方法，希望这一方法比原来的天花接种方法更安全有效。
1796年，一位挤奶工得了牛痘，她找到詹纳，请他治疗自己手上的痘疹。于是詹纳用她手上的牛痘来验证自己的设想。 5月 14日，詹纳为一名 8岁小男孩詹姆斯·菲普斯（ James Phipps，詹纳的管家的儿子）接种了牛痘。詹纳首先把挤奶工手上牛痘的脓液涂在一个木板上，然后划开小男孩两个手臂的皮肤，接种了脓液。随后小男孩出现发烧和躁动，但没有严重病况出现。等小男孩恢复正常后，詹纳又为这个男孩按通常接种方法接种了天花病毒，但小男孩没有出现任何症状；詹纳重复了一次后，认为小男孩已经对天花产生了抵抗力。约翰·克林奇（ John Clinch）医生，是詹纳的同班同学，两人同时受教于著名的外科医师约翰·亨特（ John Hunter）医生。克林奇在 1796年 12月 1日给詹纳写了封信，询问了相关研究情况，并开始按詹纳的方法进行试验。 1797年，詹纳向皇家学会写信介绍自己的成果，并给学会主席写信要求进一步研究并推广这一方法。 1798年，詹纳发表了自己的牛痘接种成果。 1800年，这一成果被欧洲大部分国家得知，并被传播到美国。詹纳把这种牛痘接种方法称为 vaccination，因为牛的拉丁文是 vacca。后来巴斯德提议，用 vaccination作为所有免疫的名称。
虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法，但社会普遍对此持反对态度。甚至还有一种观念认为接种牛痘长大后会变成牛。另外，按照詹纳提出的一种方法，一人接种牛痘后，可以用生出的痘疹直接接触另一人的方法接种牛痘。但这种人与人直接接触法有传染梅毒的风险。后来，经过不断的完善和总结方法，到 1840年，英国政府开始免费为民众实施牛痘接种免疫。英国微生物学家悉尼·阿瑟·蒙克顿·科普曼（ Sydney Arthur Monckton Copeman， 1862—1947）在参与疫苗接种评价和优化时，提出把相应的牛痘样品放在 50%甘油三醇里，这样可以使疫苗产业化，而不必再现场制备、接种。这种方法在 1899年被英国政府公开推广。
后因微生物学和显微镜的进步，观察到疫苗中存在细菌的情形，于 1925年又出了相应的灭菌政策。提供天花疫苗的厂家使用多样的动物感染牛痘，有普通牛、羊、水牛，个别还用细胞培养或者鸡蛋胚胎培养法。 20世纪 40年代末期，英国微生物学家莱斯利·哈罗德·科利尔（ Leslie Harold Collier， 1921—2011）开发出一种热稳定的冻干粉剂，在疫苗的悬液中加入 0. 5%的苯酚和 5%的蛋白胨，混合物可以保护疫苗在冷冻干燥过程中保持稳定。并在未来半年内保持免疫力。 1960年代，惠氏公司（ Wyeth，于 2009年合并到了辉瑞（ Pfizer）公司）的本杰明·鲁宾（ Benjamin Rubin）发明了一种分叉针，用于接种时浅表皮肤划擦。
1968年，世界卫生组织发起了消灭天花的卫生运动，冻干粉和分叉针被大力推广。经过数年的努力， 1977年后，除了一次实验室事故外，再也没有天花病例出现。
现今仍有天花病毒毒株保存在个别实验室，只是为了科学研究和预防未知的生物恐怖袭击。