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复方黄柏液涂剂治疗糖尿病足溃疡的有效性和安全性Meta分析
作者
王宁，连晓彤，张晓福，曹欣，闫程程
（北京中医药大学第一临床医学院）
鞠上，杨博华，王刚，李荣荣，张定坤
（北京中医药大学东直门医院周围血管科）
高瑜
（北京市丰台区南苑医院外科）
姚丽丽
（山东省日照市中心医院监护室）
论文简介
糖尿病足溃疡(diabeticfootulcer，DFU)是糖尿病的严重并发症，治疗难度大，是非创伤性截肢的首要原因，不仅降低了患者的生活质量，还造成了巨大的医疗和经济负担。促进创面愈合是提高生活质量及保肢的关键，目前DFU的治疗面临机遇和挑战。中药外治在DFU的治疗中疗效可靠。复方黄柏液涂剂由连翘、黄柏、金银花、蒲公英和蜈蚣五味药组成，是一种具有清热解毒、消肿祛腐功效的中药外用制剂。临床试验和动物实验表明:复方黄柏液涂剂可通过促进肉芽组织增生、抑制细菌繁殖、消除炎症水肿、保持创面湿性环境等作用，促进皮肤伤口的愈合。近年来，复方黄柏液涂剂治疗糖尿病足使用广泛，且临床研究较多，但目前对其有效性和安全性仍缺乏系统的认识。因此有必要对此进行综合评价，为本品在DFU治疗的临床应用提供可靠的依据。
资料与方法
1 检索策略
计算机检索美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘(EMBASE)、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、万方(WanFangData)和维普(VIP)数据库，并辅以文献追溯、手工检索的方法，检索时限为建库至2018年3月，限制中英文。英文检索词为:compoundcortexphellodendrifluid,compoundHuang-baifluid。中文检索词为:复方黄柏液涂剂、糖尿病足、脱疽、下肢溃疡。
2 纳入和排除标准
纳入标准:①研究对象。糖尿病足溃疡患者，年龄、性别、种族不限。②干预措施。外用复方黄柏液涂剂vs一种其他药物(或安慰剂或空白对照)，两组其他治疗一致。③结局指标:采用以下1项或多项结局指标的试验均可被纳入:治疗结束时溃疡改变的有效性(有效包括痊愈、显效、好转);溃疡面积或深度的变化;不良反应或不良事件。④研究类型。国内外公开发表的随机对照试验(RCTs)。⑤若多个研究涵盖相同队列，则纳入信息最完整的研究。
排除标准:①病例报道、文献综述及系统评价的文献。②原始数据不完整，无法提取数据的文献。
3 数据提取与质量评价
由2名评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价，意见不一致时由第三人决定是否采用。对入组文献进行全文阅读并提取相关数据:第一作者、国家、发表时间、文献来源、诊断标准、病例组样本量、对照组样本量、患者基线情况、各组的干预措施和干预时间、结局指标。依据Cochrane评价手册RCT质量的7条质量评价标准对纳入文献的方法学质量进行评价。
4 统计学方法
应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。对于连续性变量，采用标准化均差(SMD)和95%置信区间(confidenceinterval，CI)进行统计分析。对于二分类变量，采用相对危险比(riskratio，RR)和95%CI进行分析。异质性检验采用x^2检验:当I2≤50%且P≥0.10时，采用固定效应模型(fixedeffectsmodel);当I2＞50%或P＜0.10时，采用随机效应模型(randomeffectsmodel)。如果异质性大，应查找异质性的来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。
结果
1 文献检索结果和质量评价
共检索到相关文献167篇，逐层筛选后最终共有11篇文献纳入研究，共2147例患者，累计试验组1286例，对照组835例，文献筛选流程详见图1，纳入研究基本特征见表1。采用Cochrane质量评价工具进行文献方法学质量评价，偏移风险概述及评估图见图2。
图1文献筛选流程及结果
表 1 纳入研究基本特征
图2纳入文献偏移风险比例图
Meta分析结果
1 临床有效性
纳入的11项研究均报道了复方黄柏液涂剂治疗DFU临床有效性。各研究间异质性检验较大(P＜0.0001，I2=75%)，根据入组患者是否均存在感染、治疗疗程、对照组药物、样本量进行亚组分析未发现异质性来源(见表2)，故采用随机效应模型。Meta分析结果(见图4)显示，复方黄柏液涂剂的临床有效性优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.28，95%CI:1.17~1.41)。漏斗图未呈现上窄下宽、左右对称的漏斗形(见图3)，说明纳入研究存在发表偏倚的可能。敏感性分析对逐个研究排除每项研究数据后结论相同，提示本研究结果稳健。
图3复方黄柏液涂剂组与对照组的临床有效性漏斗图
表 2 纳入研究风险偏倚评价
图4复方黄柏液涂剂组与对照组临床有效性比较的Meta分析
2 溃疡面积
共4项研究报道了复方黄柏液涂剂对溃疡面积改善的情况。各研究间异质性检验较大(P＜0.00001，I2=90%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示(见图5)，在降低溃疡面积上，复方黄柏液涂剂较对照组差异有统计学意义(SMD=-1.22，95% CI:-1.79~-0.65)。
图5复方黄柏液涂剂组与对照组对溃疡面积改善情况比较的Meta分析
3 不良事件
共6项研究报道了治疗期间出现的不良事件，均未出现药物相关性严重全身不良反应，如发热、肝肾功能损害等，其余文献均未描述此情况。治疗期间，患者偶发低血糖、溃疡处瘙痒、皮疹等，对症治疗后好转，经专业医师判断，无药物相关性严重不良反应事件发生。仅1项研究描述了试验组和对照组不良反应事件的发生率，且两组间无统计学意义。
讨论
复方黄柏液涂剂君臣配伍有序，药少力专，可荡涤、疏通创面，直达病所，对缓解疼痛、控制感染比内用药奏效迅速，对创面愈合过程的不同环节均有较好的促进作用，用于疮疡溃后、感染疗效显著。
张坤等进行的动物实验表明，复方黄柏液涂剂治疗感染性创面效果显著，与亚组分析后显示复方黄柏液涂剂治疗糖尿病足感染创面的疗效相一致。本研究采用Meta分析，对复方黄柏液涂剂用于DFU治疗的RCTs的有效性和安全性进行了综合分析。
结果显示，与对照组相比，复方黄柏液涂剂可减小溃疡面积、促进创面愈合，无药物相关性严重不良事件发生，是治疗DFU有效安全的外用中成药。本篇Meta分析存在一定的局限性:①本研究纳入的11篇文献总体质量不高，均未提及分配隐藏，可能造成潜在的选择性偏倚，且未对非公开发表的文献进行检索，可能存在发表偏倚。②纳入的文献中有5篇未提及DFU病程，5篇未提及溃疡面积，无法明确复方黄柏液涂剂对急慢性病程、溃疡大小、溃疡类型的针对性不同，这些可能是异质性的来源。③治疗疗程不同，对治疗有效的时间窗有待进一步研究。④6篇文献报道无药物相关性严重不良反应事件发生，但余文献未描述此情况。
综上所述，尽管近年来针对复方黄柏液涂剂治疗DFU的RCTs有所增加，但是还需要更多长期随访的高质量、大样本、多中心RCTs来进一步验证其长期的有效性和安全性，尤其是针对糖尿病足溃疡类型、选用时机方面，需要进一步的研究从而为临床医师的用药决策提供依据。
版权声明
本文来源于《中国新药杂志》2018年第27卷第15期，山东汉方制药编撰发布，转载请标注作者及出处。
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