FDA在进行药品GMP检查时 主要考虑哪些危险因素？

　　在过去的几十年，在美销售的全球药品供应链变得越来越复杂。曾经以国内产业为主的产业已经走向全球，包括原材料（包括原料药和中间体）、药品制造、包装、标签和分销。此外，这些特定区域的每一个都来源于全球各地。考虑原材料、中间体和散装药品的重新包装，追溯每个成分的历史，追溯到其原始制造商的单一药品成了一幅令人困惑的面条图。

　　供应链的全球化扩大了FDA必须定期检查地点的范围，从美国的工厂扩大到世界各地的工厂。例如，2017财政年度，FDA在世界范围内确认了5000多个人类制药生产点，其中约60%位于美国之外。类似的全球化存在于食品和设备工业中，FDA检查所有监管已成为一项艰巨的任务。FDA做了很多改变和改进，以确保所有在美国销售的产品制造商都符合GMP规定。2012年7月，食品和药物管理局安全和创新法（FDASIA）对食品、药品和化妆品法的修正案编纂提供了许多权威，包括以下内容：

　　FDASIA第702条明确规定，位于美国境外的药品制造场所必须向FDA注册。有时，FDA会因公司未能注册而发出问题。

　　FDASIA第705条正式将药品制造商的检查频率从每两年一次(FDA从未在其下属的所有场所会面)改为向FDA注册的所有场所的药物检查时间表。根据“风险因素”项目，从2005财政年度开始，FDA实施了基于风险的检查方法，作为2002年出版的“面向21世纪的药物质量——基于风险的方法”的组成部分。FDASI在立法上使这种方法正式化。

　　第708条规定FDA可以接收和保护来自外国机构的信息，并与这些机构交换信息。卫生当局一直在非正式地分享信息，使该权力正式化。

　　第712条修订了FD＆C法案，承认外国的检查结果。

　　根据上文第708和712节的授权，FDA与面临类似全球供应链和资源限制的欧盟当局达成协议，允许每个卫生机构利用有限的检查资源公开共享制造场所的信息。该协议包括15个欧洲卫生当局，最近将葡萄牙列入合格成员国名单。

　　FDA继续完善GMP检查程序。食品和药物管理局在2017年对其外地组织和ORA进行了修改，以产品类型为基础的结构取代了以前的地理结构。这个新组织还希望检查人员在特定领域发展深入的知识，而不是被期望成为FDA监管领域的万能专家。发展特定领域的检查专长是一个抱负目标，也是正在进行的工作，尽管是必要的，但FDA能够充分评估人类药物和设备中的许多新技术。

　　在另一个受欢迎的改进中，FDA现在每月更新检查分类数据库。然而，该网站明确指出，它不代表所有已进行的检查的全面清单。它也不包括由各州进行的检查、预先批准的检查和等待执行行动决定的检查。Gottlieb专员最近的一份声明指出，FDA更新了数据库，以便“根据公认的外国监管当局的检查报告的分类来支持包括设施状况”。在表格中找不到任何国外的检查结果，截至2018年8月29日，发布在FDA网站上。这是值得在未来进行监测的。

　　除了更频繁地更新检查数据库外，FDA还承诺在监督检查结束后90天内将检查分类信息传达给被检查机构，作为通用药物用户费用修正案二(GDUFA II)立法的一部分，美国食品药品管理局正在将这一规定全面应用于所有药品生产商，而不是将其限制在仿制药设施上。注意，这不一定包括在同一时间段内传达审批前检查或原因检查的结果。FDA对人类药物的设施评估和检查计划的整合：操作的概念，提供了这一努力的完整描述。FDA赞赏官方行动表明的OAI决定可能对寻求批准目前短缺的产品的通用公司产生影响，并且正在努力有效地传达信息，以便公司能够迅速作出必要的补救。

　　FDA最近在药物GMP检查规划过程中的透明度方面的努力见于《政策和程序手册》(MAPP)5014.1，“理解CDER基于风险的地点选择模型”，用于确定常规GMP检查地点的优先顺序。MAPP在9月26, 2018生效。本MAPP涉及对制造商业药品、加工材料和用于制造人类药物的活性药物成分的场所的检查。FDA将下列类型的场所排除在本MAPP的范围之外：根据FD&C法案第503B条注册的复合场所、医疗气体场所、赋形剂和调查性药物制造场所。如果是必要一般的原因，后两种类型的网站可以检查。FDA表示，该模型正在不断改进，统计分析用于评估某些结果与当前预期风险因素之间的相关性。

　　MAPP第3页所确定的风险因素是那些取自FDASIA第705节的风险因素，如上文所确定的，并补充了额外的风险因素。这些额外的危险因素包括：

　　场地类型（制造商、包装机、控制实验室）

　　上次检查后的时间

　　FDA遵守历史

　　有资格的外国监管机构的检查历史，目前包括EMA集团内的国家集合

　　危害信号，包括但不限于现场警报报告（FAR）、生物产品偏差报告（BPDR）、MedWatch报告，召回

　　固有产品风险，包括剂型、给药途径、无菌非无菌剂型、API负荷、生物制品、治疗级窄治疗指数药物、紧急用药

　　MAPP表示站点选择模型用于生成每个站点的分数。有些分数是基于经验证据的，有些是基于主题专家的判断。在评分开发过程中识别和考虑的任何风险因素都很难发现错误。然而，它确实提出了一些重要的问题。

　　用什么因素来建立“FDA遵守历史”？我把这个因素看作是上面定义的危险信号和以前的检查结果的组合。为了透明起见，了解这一风险因素中考虑什么以及它是基于经验数据还是基于专家判断，将是有益的。

　　更重要和更具挑战性的是，被分配给每个被识别的风险因素的权重，作为一个站点得分被分配。我在一家公司工作，这家公司开发了一种算法，根据与FDA MAPP中相似的风险因素选择来确定公司GMP审计之间的时间间隔。这类项目的挑战在于如何分配风险类别的数量，以便对每个类别进行加权，从而得到有意义的结果。使用太多的风险因素，每个风险因素都具有指定的权重，这会模糊重要信息，并且不能像有经验的审计师所判断的那样，在具有重要差异的站点之间进行区分。FDA声称它对该模型进行年度审查。我想看看为这次审查产生的数据。有些数据无疑是专有的，不能公开发布，但其他信息应该是可发布的。一个相关的分析可能是作为进口警报、警告信或召回主题的站点的数量或百分比，以及那些站点是否具有比当年不属于此类强制措施主题的其他站点更高的风险分数。对于FY2018，了解被致癌杂质污染的缬沙坦原料药的制造商是否具有暗示潜在问题的风险分数将是有趣的。也许这是真的，因为这个API站点在2016, 2017和2018都受到检查。这个问题已经引起了许多缬沙坦药物产品制造商的回忆。我鼓励食品和药物管理局公布其年度审查结果，适当修改，以便该行业可以持续保持信心。

　　新的MAPP是FDA在GMP检查过程中透明度不断努力的一个可喜的补充。所确定的风险因素并不新颖，在很大程度上反映了FDASIA所确定的那些因素，包括依赖合格的外国检查。虽然这个MAPP似乎没有包括新的方法或要求，但它是该机构的重要通信，允许站点更好地理解检查计划过程。该过程本身与制药公司用于确定其供应商、CMO和公司拥有的制造场所的检查频率的过程非常相似，所以对于受监管的行业来说应该不会感到意外。