文丨April
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PARP，多聚ADP核糖多聚酶，在修复DNA单链断裂（SSBs）中起主要作用，BRCA1或BRCA2两个抑癌基因会使DNA双链同源重组修复（HRD），这是肿瘤细胞具有两种DNA损伤修复能力。 携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因或蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。
PARP酶在1963年首次被发现，接着发现BRCA1和BRCA2胚系突变能增加乳腺和卵巢癌的风险，直到2005年才确认BRCA1和BRCA2的突变对PARP抑制敏感性起重要作用。
首个进入临床试验的PARP抑制剂是辉瑞的AG014699，后来该药卖给了Clovis Oncology，即为现在的Rucaparib。赛诺菲的iniparib在2011年进行了三阴乳腺癌III期临床试验，2013年鳞状NSCLCIII期临床和铂耐药卵巢癌II期临床陆续失败后宣布放弃开发。对PARP机制的质疑也随之出现，直到2012年的一个研究显示iniparib在临床剂量不能抑制PARP，抑制活性比其他PARP抑制剂低约1000倍，和没显示靶点相关毒性，如骨髓抑制等，对机制的质疑才散去。
Lynparza(Olaparib)作为首个上市的PARP抑制剂改变了一直以铂类和紫杉醇为主化疗法方案格局，特别是在BRCA胚系突变人群。同时，作为目前唯一在日本和中国批准的PARP抑制剂，在亚洲市场机会领先。
Rubraca (Rucaparib)相对于另外两个抑制剂疗效相当，安全性也没有特别突出，最大的市场机会在单药用于乳腺癌单药。
Zejula (Niraparib)是首个被批准无需BRCA突变，用于经铂类化疗后肿瘤完全或部分收缩（完全或部分反应）的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗，这也是扩宽PARP抑制剂有效性的重要一步，但骨髓抑制毒性较另外两个抑制剂更大。
在处于晚期临床的PARP酶抑制剂中，辉瑞的talazoparib 和百济神州的pamiparib含有PARP捕获机制，PARP抑制剂能够结合到PARP1（和/或PARP2）的NAD＋结合口袋，造成构象异构，稳定了DNA-PARP的可逆解离，这个过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，相对于单纯抑制PARP的催化活性，含有PARP捕获机制的抑制剂会具有更高的有效性。
2017年PARP抑制剂主要适应症在主要国家患病人数
BRCA1和BRCA2基因异常的女性一生患有卵巢癌的风险高达40%(BRCA1)或是20%(BRCA2)。BRCA1/BRCA2 突变在乳腺癌中占2-3%，在三阴乳腺癌中占超过10%，HER2-和三阴乳腺癌一直以来除了化疗并无更好的选择。尽管前列腺癌是高度异质性，目前药物治疗方法还主要是激素疗法，没有分子或生物标记物相关的治疗，15-20%的转移性前列腺癌有DNA修复缺陷，意味着可能会对PARP抑制敏感。
早期认为PARP抑制剂最好的生物标记物是胚系或体系BRCA突变，随着研究继续，同源重组缺陷有可能产生合成致死效应，诱导肿瘤细胞凋亡，这其中除了BRCA1/2, 还包括重要蛋白基因的突变，包括RAD51C, PALB2，FANCD2等，还有杂合性缺失（LOH）型同源重组缺陷，但目前还没能辨识出突变基因。
乳腺癌和卵巢癌相对于其他PARP抑制剂潜在适应症中比较市场较小，胃癌，前列腺癌等潜在人群市场更大，但也有可能受特殊基因型限制，比如家族性BRCA1/2 胚系突变胰腺癌就较为罕见，仅占胰腺癌人群的5%，但若能发现其他类似相关同源重组修复突变基因，也许人群还能扩大。
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