GPCR，中文名称“G蛋白偶联受体”，是人体中最大的膜蛋白家族，大约有800多个家族成员，现阶段可成药的靶点约370个，是人体内最大的成药家族蛋白，涉及的疾病主要包括神经系统疾病、心血管疾病、癌症、炎症等。
《Nature Reviews Drug Discovery》2017年10月在线刊登的一篇文章数据显示：FDA共批准以GPCR为靶点的药物475种，占所有批准药物的34%。针对GPCR蛋白的候选药物在I、II 、III期的成功率依次为78%、39%、29%，成功率略高于针对其他靶点开发的药物[1]。
GPCR家族蛋白结构示意图
不过在这些被FDA批准的靶向GPCR家族蛋白的药物中，几乎都是小分子化药和低分子量多肽类药物。GPCR抗体药物难道是被医药界遗忘的瑰宝吗？
显然没有！今年，FDA已先后批准了3款GPCR家族蛋白的抗体药上市，分别是安进/诺华开发的单抗新药Aimovig(erenumab)，以色列制药巨头梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）以及礼来的Emgality（galcanezumab-gnlm），这3款药物针对的适应症皆为偏头痛，靶点亦皆为GPCR家族蛋白的靶向降钙素基因相关肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）。
这些单抗药物的获批不仅填补了美国市场GPCR抗体药物的空白，为患者提供了更多的治疗选择，甚至被乐观人士分析销售额峰值可突破百亿美元。
《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月在线刊登的一篇文章展示过GPCR抗体的开发前景和市场机会。记者从这篇综述中发现了一家中国生物创新药企业的名字——鸿运华宁（Gmax Biopharm）[2]。
缘起
2010年，景书谦博士杭州成立了鸿运华宁，如今已经专注于GPCR家族蛋白靶点抗体药物开发八余年。在此之前，景书谦曾在安进从事新药发现和药物开发14年有余。
鸿运华宁创始人景书谦博士
2008年，景书谦从众多已经上市的单抗药物中窥到了一个机会。他发现，已上市的抗体药多是针对EGFR、HER2、VEGFR等细胞膜表面的靶点。GPCR家族蛋白靶点虽然成药率较高，但由于GPCR蛋白的结构复杂性，导致彼时获批的该靶点药物全是小分子或多肽类药物。
景书谦隐约感到这是一个填补空白的历史机遇。他首先想到了曾经在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的学弟张成，后者在GPCR的药物开发上积累了10余年的经验。2010年的夏天，景书谦把张成博士约出来聊天，说出了自己即将回国创业的想法，并邀请他一起参加。2011年年底，张成说服了家人，不远万里只身来到杭州，加入景书谦的创业团队。
与张成不同，自称“土鳖”的郭勇则是举家从成都东迁杭州。郭勇曾经在华神集团、康弘药业从事创新药研发及管理工作，众所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘药业作为核心研发人员全程参与近10年的项目，目前则担任公司副总裁，负责产品的海内外注册及临床试验和产品开发项目管理工作。
鸿运华宁的药学副总裁范克索博士则是在2015年的一次学术研讨会上被公司的研发策略所吸引，遂于当年8月份加入公司，主要负责筛选更多高表达细胞株以及CMC方面的工作。此前他曾在健赞、罗氏、Waters、BMS、美国国立卫生研究院等知名药企和机构工作了超过15年，回国后一直在友芝友从事双抗药物研究开发，熟悉生物药品的质量分析、工艺开发和临床申报。
鸿运华宁核心研发团队
（左起：郭勇、范克索、景书谦、张成）
记者获悉，鸿运华宁现有75名员工，博士及海归人才近30名。就在5月初，曾先后担任中美冠科首席财务官、首席运营官职务的朱秉先生也加入了鸿运华宁。
策略
2011-2015年间，基于GPCR家族蛋白靶点开发药物的销售收入总额接近9000亿美元。比较有代表性的重磅炸弹药物包括高血压药物缬沙坦（AT1R）、多发性硬化症药物芬戈莫德（S1PR），糖尿病药物利拉鲁肽（GLP-1R）等。
景书谦从创业开始就将靶点锁定在作用机理成熟且成药率较高的GPCR家族蛋白上面。而作为首席科学家的张成，其主要任务就是挖掘出适合制备成单克隆抗体的GPCR家族蛋白靶点。
熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR拥有7个跨膜区，结构生物学分析很难进行，而且天然表达率极低，想要获得具有生物学活性的可溶性GPCR抗原极其困难，而抗原又是激发动物获得免疫产生抗体的必要物质。因此，早期的抗体筛选过程非常困难。
景书谦和张成用了差不多3年的时间，攻克了GPCR抗原制备、功能性抗体筛选等世界性难题，建立了一个可以高效筛选制备GPCR抗体候选药物的技术平台，并在370多个GPCR可成药靶点当中，首先选择了GLP-1R和内皮素受体ETa这两个兼具成药前景和市场前景的靶点确定为初期开发方向，最后成功获得候选抗体分子。
在确定靶点后，又经过了2年多的工艺改进和优化，鸿运华宁筛选到了能制备出2~3g/L表达量的细胞株。期间，郭勇和范克索的先后加入高效推动了鸿运华宁基于这两个靶点开发的候选分子的药学、药效学、药动学及毒理学等研究工作的有序开展，为临床试验的申报和开展准备了充分的前期数据。
郭勇自2015年2月加入鸿运华宁开始，就紧锣密鼓地筹备临床试验的申报工作。2016年4月，鸿运华宁GMA102的第一项临床试验就已经在澳大利亚启动，前后历时仅14个月。如今，该候选分子在澳大利亚已经进入Ⅱ期，在与艾塞那肽和度拉鲁肽的头对头试验中显示出了更好的降糖和减重的效果，心血管获益效果也得到了证明。
2018年8月，GMA102获得中国国家药品监督管理局颁发的针对2型糖尿病适应症的临床试验批件（见：
鸿运华宁的另一款GPCR抗体候选药物是靶向ETa靶点的GMA301，首选适应症是肺动脉高压，于2017年1月获得美国FDA的孤儿药资格认定（见：
格局
德勤最新的数据显示，一个新药的平均开发周期为14年。鸿运华宁用八年的时间，建立了拥有10多个候选项目的研发管线，其中2款药物进入了注册性临床试验阶段。此外，它还开发了GPCR和Bibody两大平台，后者是一种不止于“双头抗体”的模块化平台，可以实现一个药物分子同时对两个信号通路进行调控。景书谦透露，公司未来3到5年的申报项目将大部分出自此平台。
采访的最后，景书谦坦言，“上世纪80年代我国生物技术发展比较落后，即便今天让世界公认的国产生物药依旧凤毛麟角。如今很多进口药虽然是华人在外企做出来的，但在没有行政干预的情况下，国人往往需要付出更高的用药成本。”在此愿鸿运华宁团队的两个GPCR抗体新药早日上市，造福患者。
参考文献：
[1] Trends in GPCR drug discovery: newagents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.17(16):829-842.
[2] Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein coupled receptors. Nat Rev Drug Discov.17(16):787–810
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