摘要：目的 观察银杏酮酯治疗非痴呆性血管性认知功能障碍（VCIND ）的临床疗效，并探讨其作用机制。方法将６８例VCIND 病人随机分为治疗组与对照组，分别口服银杏酮酯或安慰剂，每次１片，每日３次，连续服药２４周。观察两组治疗前后阿尔茨海默病认知评价量表（ ADAS － COG ）评分、临床印象变化量表评分（CIBIC － PLUS）与简易智能精神状态检查量表评分（ MMSE）、血清白介素 － ６（IL － ６）、白介素 － ８（IL－８）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）变化。结果治疗24周时，治疗组ADAS－COG评分、CIBIC － PLUS评分以及ＭＭＳＥ 评分均明显优于对照组（Ｐ＜0.05）。对照组第２４周 ADAS － COG 评分、 CIBIC － PLUS评分以及MMSE 评分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后治疗组IL－ ６、IL－ ８、TNF－α均较治疗前显著下降，与对照组比较，治疗组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 银杏酮酯能够一定程度上延缓 VCIND病人认知障碍的发展，可能通过调节与VCIND 相关的炎症因子延缓疾病进展。
关键词：非痴呆性血管性认知功能障碍；银杏酮酯；白介素－6；白介素－8；肿瘤坏死因子－α
非痴呆性血管性认知功能障碍（VCIND）是血管性痴呆（VaD）病人的早期阶段，它的认知损害程度介于正常与痴呆之间［1-2］。主要的临床症状可以表现为一 定程度的理解力、执行力、记忆力、视空间技能、情感等 各方面功能的下降，以大脑后扣带回和额叶功能损害为主［3］。目前国际公认理论认为VCIND能够被干预，有效治疗能够延缓VCIND进展到VaD，达到预防VaD的目的［4］。因此早期诊断并治疗VCIND意义重大［5］。 目前临床治疗 VCIND的药物缺乏，也缺乏致力于VCIND的临床研究，特别缺少基于中医药对VCIND的疗效研究。银杏酮酯是以银杏叶的提取物为原料制成的剂，其活性成分总黄酮醇苷和萜类内酯。在早期的临床观察中发现早期使用银杏酮酯的病人出现 血管性认知障碍的病人较少［6］，根据其在脑血管病变中的作用机制，考虑其具有改善缺血性脑血管病、延缓VCIND进展，预防VaD的作用。本研究观察银杏酮酯治疗ＶVCIND的临床疗效，并探讨其可能的作用机制。
1资料与方法
1.1 诊断标准 参照Ingles等［4］制定的VCIND诊断标准，并结合国内专家贾建平［7］的建议拟定：存在脑血管疾病或脑血管疾病危险因素；认知功能损害的病程呈波动性进展；记忆力无损害或损害程度较轻；除外其他疾病影响，脑血管病和认知功能损害之间有因果关系；日常生活能力正常；未达到痴呆的诊断标准。
1.2 纳入与排除标准纳入标准：①符合以上诊断标准；②50岁～70岁；③简易智力状态检查量表（Mini-mental state Examinatlon,MMSE）评分 ≥２０分 （小学）或≥24分（中学或以上），或磁共振成像（MRI）提示有 皮质下缺血性脑血管病变；④病人知情同意并愿意接 受治疗。排除标准：有引起痴呆的其他疾病如多发性硬化、脑出血、分水岭梗死、海马或嗅核萎缩；汉密尔顿抑郁量表评分大于17分；伴有严重神经功能缺损的病人，如各种失语、失用及严重偏瘫者；合并有严重心、肝、肾、内分泌系统及造血系统等原发病者；患有精神 疾病及严重癫痫者；过敏体质或对本药过敏者。
1.3 一般资料 共纳入68例VCIND病人，均为 2015年10月—2017年3月上海中医药大学附属曙光医院 神经内科住院病人或门诊病人，观察时间截至2017年 8月。病人年龄35岁～76岁（52.8岁±5.9岁）。所有 病人均由神经内科专科医师进行诊断。利用SPSS20.0软件按照完全随机分组的方法，以1:1的比例产生随 机数字表并进行分组编号，委托上海上药杏灵科技药 业股份有限公司依照分组编号制作相应药物及安慰剂。受试者根据进入临床观察的先后顺序给予相应编号的试验药物，临床观察者与病人均不知药物的分组。68例 VCIND病人分为治疗组与对照组，各34例。临床试验研究过程中未发生脱落及剔除，最终完成病例68例。两组性别、婚姻状况、年龄、文化程度、血脂、治疗前的 临床量表评分及炎症因子差异均无统计学意义。
1.4治疗方法 两组均予以针对血管性危险因素的 基础治疗措施：①脑梗死病人予以抗血小板聚集等药物；②高血压病人予以钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等药物；糖尿病病人予以促胰岛素分泌剂、双胍类、③葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素等药物；④ 高脂血症者予以他汀类或贝特类药物。治疗组在基础 治疗的同时，予以银杏酮酯（上海上药杏灵科技药业股份有限公司），每次1片，每日3次；对照组在基础治 疗的同时，予以与银杏酮酯相同外形的安慰剂，每次１片，每日3次。两组均治疗24周。病人每2周于神 经内科门诊复诊，予以发放药品。
1.5 观察指标 主要观察指标：入组当日、第12周与第24周时的阿尔茨海默病认知评价量表（ADAS－COG）评分、MMSE评分与临床印象变化量表评分(Clinician In-terview based Impression of Severity,CIBIC-PLUS)。次要观察指标：入组当日、第12周以及第24周时血清 白介素－６（IL－６）、白介素－８（IL－８）和肿瘤坏死因子－α （TNF－α）。同时检查治疗前后血、尿、便常规，肝肾功 能，心电图。监测药物不良反应。
1.6统计学处理 采用SPSS20.0统计分析软件进行统计分析，采用双侧检验，计量资料用均数±标准差(ｘ±s）表示，两组治疗前后采用ANOVA分析和Wilcox-on秩和检验进行比较。计数资料采用χ2检验或非参 数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组主要观察指标比较 与治疗前比较，治疗组 第１２周、２４周时的ＡDAS－COG评分有所增加，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组第１２周时的ADAS－COG评分增加，差异无统计学意义（Ｐ ＞0.05），但第２４周 的ADAS－COG评分显著增加，差异有统计学意义（Ｐ ＜0.05）；在第２４周时，两组 ＡＤＡＳ－COG评分比较差异 有统计学意义（Ｐ ＜0.05）。与治疗前比较，治疗组第12周 CIBIC－PLUS评分有所降低，２４周有所增加，差异 无统计学意义（P＞0.05）；而对照组12 周、24周的 CIBIC－PLUS评分均增加，24周时与治疗前比较差异有 统 计 学 意 义 （P ＜ 0.05）；12周、24周时，两组间CIBIC－PLUS评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗组１２周、２４周的MMSE评分有所降低，差异无统计学意义（P＜0.05）； 对照组１２周时的 MMSE评分降低，差异无统计学意义（P＜0.05）；２４周的 MMSE评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；２４周时，两组 MMSE评分比 较差异有统计学意义（P＜0.05）。提示两组的认知功能都有降低，但是在第２４周时对照组下降更明显。详见表１。
2.2两组次要观察指标比较 与治疗前比较，治疗组治疗12周时IL－６有所下降，但差异无统计学意义（P＜0.05），24周时下降较显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组12周、24周时IL－６均有所下降，但差异无统计学意义（P＜0.05）；２４周时，两组IL－６比较 差异有 统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗组１ ２周时IL－８有所下降，差异无统计学意义（P＜0.05）；24周IL－８下降显著 ，差异有统计学意义 （P＜0.05）；对照组 １２周IL－８有所下降，但差异无统计学意义（P＜0.05）；２４周时IL－８下降明显，差异有统 计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗组12周、24周时TNF－α明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组 1２周时TNF－α下降，差异无统计学意义（P＜0.05）；２４周TNF－α明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），１２周与 ２４周时，两组TNF－α比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表２。
2.3 不良反应 治疗期间两组均未发生肝肾功能异 常以及明显的药物相关不良反应。
３ 讨 论
VCIND为VaD的早期或前期，多由脑动脉硬化、缺血性卒中所引起，而高血脂、脑血流黏滞为脑动脉粥 样硬化的重要致病因素。与血管性认知障碍或血管性 痴呆病机相似［8］。从中医角度来讲，VCIND可以归属于“痴呆”“善忘”“愚痴”等范畴，是由髓减脑消，神机失 用所导致的神志异常的病症，精气血亏虚不足，髓海失充，脑失所养，或气火痰瘀诸邪内阻，上扰轻窍所致，以呆傻愚笨，智能低下，善忘为主要临床表现，轻者可见 淡漠，少言寡语，反应迟钝，善忘等表现。《景岳全书》 可见到“癫狂痴呆 ”的记载，指出本病是由于郁结、不遂、思虑、惊恐等多种病因积渐而成，病位在心及肝胆 二经，而陈士铎《辨证奇闻》有“呆”病门一说，认为主要 病机为肝郁乘脾，胃衰痰生，积于胸中，使神明不清而成，并且提出开郁逐痰，健胃通气为主要方法［５］。将古 代医学知识与现代医学知识相结合，意识到VCIND是 “痴呆”的早期阶段，在此阶段的基础上进行药物治疗， 则有助于延缓病程进一步发展，同时这与中医 “治未 病”的范畴不谋而合。
本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照实验，研究银杏酮酯联合西医基础治疗在VCIND的临床疗 效。结果显示，通过银杏酮酯的干预，与安慰剂比较，２４周后VCIND病人认知功能障碍进展速度得到明显延缓。并且这些疗效差异可能与动脉硬化、血管性病变的炎症因子变化有关。这些临床量表评分的变化 与病人的血脂无直接关联性。
银杏叶类药物在中医学中应用广泛，在我国银杏 叶制剂是治疗心脑血管疾病的重要药物之一，也是欧洲许多国家常用的植物性补充剂之一［９］。对许多慢性 进展性疾病疗效明确。中医认为银杏叶提取物具有活血化瘀，通脉舒络的作用，新一代的银杏叶制剂银杏酮酯有效成分总黄酮和内酯含量可提高到５０％ 以 上［10］。银杏酮酯具有活血祛瘀通窍作用，属于中医 的“活血祛瘀通窍法”。现代医学诸多临床与基础研究发现，银杏叶提取物不但能够在临床上改善痴呆的症 状、延缓痴呆的进展，改善病人的智力水平、日常生活 能力，并且安全性好［11-15］；基础研究提示银杏叶提取物能够显著改善老年痴呆型小鼠学习记忆能力，增加动 物大脑海马锥体细胞数目，也有专门进行血管性痴呆 的研究，得到了良好的疗效，并且推测这些疗效与炎症因子、脑内的胆碱酯酶机能有关［16-17］。这些都能佐证 银杏叶提取物在血管性认知障碍中的作用。
研究表明外周循环的炎症标志物在痴呆发生前就 升高［18］。IL－６是机体免疫反应中具有重要作用的多 效细胞因子，其影响学习记忆能力的可能机制为影响 突触可塑性及神经发生［1９］。IL－８有较强的促进血管 生成作用，其水平与痴呆的严重程度呈正相关性，血管 型痴呆发病的机制与细胞免疫及炎症反应相关［20］。 而TNF－α可以抑制血管性痴呆性大鼠神经炎性反应和 增强血管修复功能发挥脑保护作用［21］。这些炎症因 子能够在一定程度上反映大脑因血管性因素引起认知 功能损害的程度。本研究结果显示，治疗后治疗组IL－ ６、IL－８、TNF－α随着时间的推移，均显著下降，与对照组 比较，治疗组下降更显著，而认知相关临床症状明显延 缓，认知功能的延缓与炎症因子具有一定的相关性。但本研究未做相关性分析，是本研究的不足之一。
本研究着眼于血管性认知障碍（血管性痴呆）前 期，即非痴呆期，在此期间进行有效干预能够明显延缓 认知功能障碍的进展，因为目前国内外较为一致的理 论认为，无论哪种原因的痴呆，一旦进展到痴呆的程 度，就不可逆，并且会持续缓慢进展［5,7］，而本研究是在 痴呆前期进行有效干预，在治疗24周时能够明显延缓 疾病进展，体现了中医治疗本病的缓慢、稳定、可靠的 疗效。
中西医结合治疗疾病应当着眼于辨证论治、精准治疗，临床疗效更佳［22］。但本研究入组纳入病人较少，没有进行辨证分组观察治疗。本研究显示，银杏酮酯能够延缓VCIND病人认知障碍的发展，可能通过 调节与VCIND相关的炎症因子有关，与血脂无明显关联。所有病人依存性较好，在临床观察中无脱落，并且在治疗过程中未见明显不良反应。［23］
参考文献：
［１］ 血管性认识功能损害专家共识组．2007血管性认识功能损害专家共识[J]．中华内科杂志，2007,46(12);1052-1054
［2］Gorelick PB,Pantoni L.Advances in vascular cognitive impairment[J]．Stroke,2013,44(22);307-308
［３］ Black S,ladecola C.Vascular congnitive impairment; small vessels,big toll; introduction[J]．Stroke,2009,40(3 Suppl);S38-S39.
［４］Ingles JL, Wentzel C,Fisk JD,et al . Neuropsychological predictors,of incident dementia in patients with vascular congnitive impairment,without dementia[J]．Stroke,2002,33(8);1999-2002
［５］ 廖伟龙，姜文斐，孙传河，等．非痴呆型血管性认知功能障碍病因及防
治的研究进展[J]．神经病学与神经康复学杂志，2017(2)：85-90．
［６］ 龚晓健，戎志涛，张乐多，等．银杏内酯的抗血管性痴呆作用[J]．
中国天然药物，2008,6(3);227-231．
［７］ 贾建平．重视血管性认知障碍的早期诊断和干预 [J]．中华神经科杂志，2005,38(1);4-6．
［８］ 任剑羽，牛秀茹，孙佳，等．非痴呆性血管性认知功能障碍的研究 进展[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2015,13(2);207-210.
［９］ Zheng B Teng L ,Xing G,et la .Proliposomes containing a bile salt for oral delivery of Ginkgo biloba extract; formulation optimization. Characterization. Oral bioavilability and tissue distribution in rats[J]．Eur J pharm sci,201577(7);254-264.
［１０］ 王丹丹，闫玉娇，王军，等．银杏酮酯黄酮类成分指纹图谱分析方 法建立[J]．中国新药杂志，2017(10);1194-1199.
［１１］ 张国勇，梁晓美，方垒．银杏叶片和银杏酮酯片的质量比较和用药 成本分析[J]．中国现代应用药学，2014(9);1136-1140.
［１２］ 郝新宇．银杏叶提取物治疗老年痴呆症的疗效观察 [J]．中国老年 保健医学，2017(1);58-59.
［１３］ 祖娜，贾思跃，李燕飞，等．银杏叶提取物对血管性痴呆大鼠学习 记忆和炎症因子ｍＲＮＡ表达的影响[J]．医学研究与教育，2016,32(1);7-12．
［１４］ 卜范艳，崔晓雪，王伊林，等．银杏叶软胶囊口服辅助治疗非痴呆性 血管认知障碍的疗效及其作用机制[J]．山东医药，2016,56（4）；66-68
［１５］ 于广娜．银杏叶提取物注射液联合多奈呱齐治疗血管性痴呆的疗 效及作用机制[J]．中国实验方剂学杂志，2014,20（20）；210-213.
［１６］ 胡泉，涂翔，张嬿，等．银杏叶提取物治疗血管性痴呆的系统评价[J]．辽宁中医杂志，2013，40（4）；683-686.
［１７］ 李君，魏涛，张青山，等．银杏叶提取物对血管性痴呆大鼠空间学 习记忆和海马ＮＭＤＡＲ１表达的影响[J]．神经解剖学杂志，2012；28（6）621-626.
［１８］ 朱幼丽，周红，孙姬，等．血管性痴呆患者外周血白介素IL－２、IL－６及IL－８的表达特征[J]．中国全科医学，2005,8（15）；1246-1247.
［１９］ 胡久略，贺又舜，张超云，等．补肾醒脑方对血管性痴呆大鼠血管 内皮生长因子、白介素－１β和肿瘤坏死因子－α表达的影响[J]．中国实验方剂学杂志，2011,17(5);190-193.
［２０］ 尹丽，赵凤琴，张福华．醒脑益智方对血管性痴呆大鼠氧自由基和肿瘤坏死因子的影响[J]．中国老年学杂志，2011,31（1）90-92.［２１］ 李龙宣，赵斌，许志恩，等．痴呆患者血清和脑脊液中炎前和抗炎 细胞因子的变化[J]．第四军医大学学报，2007,28(5);453-455.
［２２］ 潘卫东．基于个体化治疗的神经病学精准医疗与辨证论治[J]．神
经病学与神经康复学杂志，２０１６，１２（２）：５７－６３．
［２3］ 全文摘抄于：姜文斐.廖伟龙等，银杏酮酯片治疗非痴呆性血管性认知功能障碍的临床研究[J]．中西医结合心脑血管病杂志，20185（16）；1439-1441