无菌灌装市场发展迅速 如何打破旧填充技术？

　　制药工业的核心任务是为患者制造产品，以治愈他们，为他们接种疫苗，或减轻症状，通常通过制造液体注射剂或口服固体，以及其他疗法。在本文中，我们将重点介绍无菌注射剂及无菌灌装系统，从一般观点看看我们正在做什么。

　　无菌灌装市场正在爆炸，在填充尺寸、瓶型和相容性方面有多种应用。使系统选择复杂化的唯一问题是正在填充的批大小。第1阶段产品，细胞和基因疗法，和孤儿商业产品的批次尺寸低至100瓶，高达1000。开发设施和制造场地通常不能为每个产品或展示品购买一个填充系统。额外的挑战出现，因为这些小批量产品在市场上几何增长。当批量尺寸变为100000时，不能在500个10R小瓶中获得成功的小瓶填料。

　　该行业也继续依赖于CMOS，并期望它们具有无限的能力并能够迅速作出反应。现实情况是，CMO通常是老式的大型制药厂网站，具有过时、超大型的灌装系统，不能满足当前的技术。将短填充周期适应于大系统是昂贵的，并且将时间框架扩展到不稳定的水平。CMO的灌装技术在大多数情况下可能为FDA所接受；然而，它们不符合新修订的欧盟指南。

　　作为一个行业，我们正面临着用更少的钱来做更多的事情。灵活性是一个永恒的主题，无论是管理现有的设施还是设计新的设施。当我们调整现有的产品组合，并考虑未来的“如果”时，我们可能会发现这样一种情况，即我们问自己“我们要求太多的填充物吗？”“我们需要把头从沙滩上弄出来，还要问我们是否对CMO的填充物要求太多，以及为什么把显而易见的问题从我们的盘子里转移到别人的盘子里是个好主意。

　　下面的讨论将着眼于打破旧填充范例的新技术。

　　“随时可用”部件的引入打破了“旧制药”的第一个也是最古老的模式。不再是每条灌装线都必须有高压釜、洗瓶器、消毒隧道，以及无数将线路故障和无菌风险引入其中的机械处理设备。准备使用（RTU）的塞子、盖子、密封件和瓶子在减少设备占用方面具有很大的吸引力，并且肯定降低了风险，但是它常常把我们锁定在一小批商品中。许多设施具有有问题的商品、遗留产品或与商品供应有关的质量控制问题，这些问题可以通过由具有更高技能的外部来源处理解决。让WestCorp.清洗、硅和消毒塞子有很大的意义。这对于密封件、瓶子等来说是正确的。这解决了一个质量问题，但给产品带来了另一个供应链负担及成本。

　　权衡灵活性和速度是永远存在的，但质量方面应该推动有利于正确的选择。当然，最终的灵活性是手动填充。

　　填充嵌套格式的机器人填充允许多种商品类型，因为嵌套为商品提供支持/定位。加工大宗商品的填料面临着容器尺寸和填充量的有限范围。

　　下面的案例研究有助于说明应用技术和新商品来解决令人困惑的填充问题。

　　CMO正在生产各种小规模的产品，从塑料微管到30毫升的玻璃瓶，它们都有螺丝帽和塞子。在批间切换商品时，它正在运行几个小且变化的批量（每天60至5000个单位）。一个可以处理这一系列产品的填料，随着时间的流逝，面临着广泛的生产线变化，以处理整个产品组合中的不同部件，并且具有可观的资本成本（机器和地板空间）。

　　该工厂使用的是塑料管的散装无菌袋，这些塑料管通常通过解扰器装载，并排入生产线。或者，预消毒的散装玻璃瓶将从容器托盘上移到堆积台上进入带式输送机。这些备用饲料可能已经安装，以提供一个共同的腰带。

　　由于微管不稳定，需要外部支撑，需要不同的输送方法，而大多数小瓶和30毫升瓶子可以站立。玻璃/塑料的摩擦系数和可接受的处理力差异将需要在非微管部件的运行之间对输送机进行广泛改变。

　　螺丝帽可以采用两种形式：独立于容器的帽或容器上的帽（需要拆卸和重新应用）。对于独立于容器的螺帽，有可能使螺帽顶部和停止站与工具交换位置相同。有一些机器可以在关闭站设计用于更换工具，以允许螺钉顶部或小瓶。

　　产品组合的复杂性导致对生产的分析，以驱动填料要求的合理化。在这种情况下，分析表明，大多数运行次数和生产单位是在塑料螺钉顶部的紧容积范围。

　　解决方案：塑料螺丝填充剂和手工填充其他商品。

　　生物制药制造商正在设计其未来的临床供应设施。目前的产品是散装瓶，混合冻干和非冻干产品。它正在开发使用注射器产品，并且面临着不想将注射器产品排除在新生产线之外的问题，但是不想在前面投资于组合生产线。此外，在开发管线中的初始产品没有冻干，因此它想推迟对冻干机的投资。

　　将临床灌装线设计成能够灵活地接受各种各样的管状部件或散装瓶，以及将来能够添加冷冻干燥，使得公司进入了隔离的模块化灌装线。

　　第一个模块将利用清洗机和脱氮隧道来制备散装瓶。包装后，空瓶子将被带入房间，打开并装入洗衣机，洗衣机将冲洗掉容器内外的残留颗粒。洗衣机将是一个连续的，全自动的机器。

　　洗衣机的出料将直接将小瓶输送到除热通道，当小瓶通过单向HEPA过滤的热气流时，该通道将实现小瓶最小的3对数热原减少。隧道将控制包装内的瓶子流动，由加热区和冷却区组成，以便瓶子在环境温度条件下排出。脱氮隧道将在灌装线前的堆积台上将小瓶排出到隔离器中。隧道将有一个冷区消毒周期来定期消毒隧道的冷却区部分。

　　对于管状部件，填充管线将配备适当的更换部件和模块，以便于管状部件进入。具体而言，添加了另一个模块以绕过小瓶制备模块，在大量小瓶进料的下游提供进料到填充管路中。管状部件将由操作人员手动加载到进料传送带上，并被传送到半自动去毛刺区，在那里，用限制进入屏障系统(RABS)将桶的外袋取出。在取出袋子后，浴缸将进入隔离区，盖子将被移除。管状部件将被输送到下游填充模块以进行进一步处理。

　　药品灌装将在无菌屏障隔离器内的灌装机上进行。灌装管线将从进料模块接收嵌套的瓶子、注射器或药筒，或从脱热通道出口接收散装瓶子。灌装线将包括对100%的容器进行过程检查称重功能，以确保它们被适当重量灌装。填满的容器将关闭和/或盖之前退出灌装机到托盘关闭站。将提供单独的快速传输端口（RTPS），为塞/柱塞和卷曲帽引入到隔离器中。

　　在一个一次性使用袋中配制的产品将使用RTP连接器连接到灌装线上。灌装线将有能力使用蠕动泵来填充部件。一次性使用（SUD）组件将用于产品袋和填料之间的产品路径。SUD组件包括无菌连接器、产品路径管道、填充针、产品过滤器和气体覆盖过滤器。还包括其他特征，例如填充后的惰性气体系统、缺失的塞子检测器、缺失的盖子检测器、以及填料处的不可行颗粒监测和可行取样系统。

　　这种临床灌装线的配置增加了一个冷冻干燥机的规定。冷冻干燥机将配置在隔离器侧的装载槽门和对侧的全尺寸铰接门。机器的加载侧与隔离器配合，而余下的腔室将位于技术区域。冷冻干燥机的装载和卸载将通过灌装线侧的槽门进行。

　　解决方案：独立的模块化填充线，允许灵活处理不同的演示文稿，并允许延迟支出。

　　CMO在使用封闭瓶的2期临床试验中为一种新的细胞疗法增加了填充能力。早期，人们担心该产品未能投入商业生产，因为这是该组合中唯一使用封闭瓶的产品。

　　传统的无菌小瓶灌装需要小瓶卸载/进料系统、垫圈、消毒通道、解读器、灌装器、密封器、封盖器和托盘装载器的基本系统。任何级别的设备阵列都需要大量的投资和大量的物理占用。

　　封闭的小瓶填充，该系统由一个小的隔离器/Rabs组成，带有进料和出料盘系统。整个操作包含在一个生物安全柜大小的外壳中。

　　封闭瓶子灌装提供“准备灌装”预消毒（伽马辐照）管状挤出聚合物瓶密封和卷曲周围的瓶子边缘。密封件由尖锐的瓶填充喷嘴穿透，然后用激光或超声波焊机重新密封。这一切都是在小型外壳的限制下完成的，外壳内有蠕动填充泵，并与外部散装产品袋无菌连接。

　　计算机控制的灌装由一个机器人完成，该机器人协调小瓶密封与蠕动泵提供灌装剂量的头顶穿透。在给药入瓶后，机器人将其关节从灌装头改变为热封头，热封头独立快速地密封每个瓶子。机器人线已经达到30瓶每分钟的速度，典型的应用大约10瓶一分钟。这意味着可以在一次换档期间容易地填充一批阶段1或2阶段小瓶。

　　封闭小瓶适应的考虑包括：

　　由于整个操作可以在欧盟C级环境中完成，因此可以实现更小的占用空间，并且需要更少的分类空间。

　　相容性、萃取性和浸出性研究必须关注聚碳酸酯瓶和所选密封件。

　　在通过机器人或其他手段进入填充隔离器/RABS之前，需要以嵌套配置订购小瓶，并考虑处理小瓶。

　　解决方案：一个机器人嵌套格式的填料与隔离器。隔离器在封闭的瓶子周围提供额外的安全级别，并且如果需要的话，能够对嵌套商品进行传统的开放式填充。

　　综上所述，每一个案例研究都表明：

　　传统的灌装线昂贵，占地面积大，具有复杂性验证

　　使用RTU组件的各种组合以减少投资

　　适应线路配置

　　考虑使用封闭瓶充填法

　　利用机器人系统

　　这些案例研究代表了典型的行业产品组合，其中的问题是：“你要求的填充物太多了吗？”频繁出现。满足小型和多样化产品集的需求是可能的。使用隔离的模块化填充系统为临床生物制药生产和小批量商业应用提供了灵活性。在封闭的小瓶填充系统中添加隔离器增加了用于细胞和基因治疗的填料的灵活性。经营各种小规模产品组合的CMO需要评估在哪里能够用有限的资本满足最大的生产。