文丨April Chen
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10月29日将迎来国际第15个“世界银屑病日”，今年的主题是：“treat psoriasis seriously our lives depend on it（正视银屑病治疗以更好的生活）”。
银屑病（Psoriasis）是一种常见的、慢性的、非传染性的、疼痛的、毁容的、致残的疾病的免疫炎症性疾病。通常发于皮肤和指甲，并伴随一系列合并症。皮肤损伤位于局部或全身，对称居多，边界清晰，红疹和斑块，通常覆盖白色或银色的鳞片，还经常引起瘙痒和刺痛。
银屑病发病率高，并且10-30％的患者中伴有银屑病关节炎，还与2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，心血管疾病，代谢综合征等相关。于此同时，社会的偏见，治疗的花费，时间成本，和银屑病患者面临毁容、残疾和劳动力丧失等困境，还容易容易造成焦虑和抑郁。
全球多达1.25亿人患有银屑病，全球发病率国家看，最常见于北欧、澳洲人群，东亚人群中较少，中国约有600万患者。
图1 银屑病全球发病率分布
1病 因 复 杂
银屑病包括四大类型，分别是：
寻常型（斑块型，点滴型和反向型），
脓疱型，
红皮病型，
关节病型，
其中斑块型占银屑病患者90%以上。
银屑病病因复杂，目前认为主要是由于T细胞失调，使得角质形成细胞过度增殖和角质形成细胞末端分化改变，导致较少粘附的角质层和牛皮癣的特征性斑块。遗传和环境因素都会诱导角质形成细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF），其进一步激活树突细胞（DC）。活化的DC产生白介素IL-23，引起辅助性T细胞（TH17）分化。 TH17细胞分泌IL-17A，使得银屑病皮肤改变。 因此TNF-α、IL-23和IL-17A被认为是中重度斑块状银屑病治疗的关键靶标。
在银屑病中，量化疾病严重程度对于选择合适的疗法以及评估对治疗的反应至关重要，其中主要的临床研究终点包括：PASI 75, 90或100的反应和sPGA/ IGA 评分位 0 或1。
银屑病面积和严重程度指数（PASI）是基于各个部分体表面积皮肤发红、鳞屑和厚度的客观测量皮肤病变的改善。PASI 75是与基线PASI相比提高了75％，例如基线PASI评分为20分的患者，其PASI评分改善至5分或更低，被认为是PASI 75反应者。 对于一线常规全身治疗（如甲氨蝶呤）的PASI 75为35-40％。近年来生物制剂的迅速发展，不仅PASI 75应答增加，还采用更为严格的PASI 90和PASI 100反应评分标准，即基线银屑病皮损面积和严重程度指数的缓解率改善90％以上和100%，这也是银屑病治疗突破性的改变之一。
医生静态总体评估（sPGA）/ IGA（调查员全球评估）评分达到了0（治愈）或1（几乎治愈，最轻微的疾病级别）表示药物有疗效。有时也使用相对医生总体评估（Relative Physician's Global Assessment，rPGA)，其中相对于基线为1（100％治愈），2（优秀; 75％-99％治愈），数字越大表明患者对药物无应答。
2针对中重度斑块状银屑病的生物制剂
表1 已在欧美上市的用于银屑病的生物制剂 （TNF-α抑制剂）
TNF-α抑制剂，第一代针对中重度银屑病开发的并显示出优于常规免疫抑制剂的功效的生物制剂。 然而一些患者对这些药物无应答或者随着时间的推移无应答，或者对这些药物的使用不耐受/禁忌。 这导致了对其他疾病途径和更具体目标的研究，最终促进非选择性和选择性IL-23和IL-17抑制剂的开发。
从机制上看，靶向TH17细胞通路上游的p19亚基的IL-23选择性抑制剂安全性方面优于高效IL-17抑制剂的，因其能降低IL-17抑制剂带来的炎性肠病的恶化或念珠菌感染的风险。同时选择性 IL-23抑制剂仍具有IL-12依赖性级联功能， 这使得降低皮肤中IL-17A生产的的T细胞，并通过产生干扰素-γ和IL-10促进抗炎作用，这使得IL-23选择性抑制剂优于非选择性抑制剂。
表2 已在欧美上市的用于银屑病的生物制剂 （IL-23/17抑制剂）
3PASI 90, PASI 100应答比例提高是未来治疗的标准
除了靶点的不断发展，临床指标也在提高，在2004年首个用于治疗银屑病的生物制剂依那西普的PASI 75在3个月时为47％，相较于当时的标准治疗有显著改善而被批准。而从最近批准的Guselkumab和Brodalumab来看，Guselkumab在第16周分别在91％和70％的患者中实现了PASI 75和PASI 90。第48周的Brodalumab分别在88％，44％和80％的患者中持续PASI 75，PASI 100和sPGA为0或1，这也为未来的治疗设定了很高的标准。
图2 部分已上市和未上市银屑病治疗生物药PASI 90, PASI 100应答者比例
表3 临床在研用于银屑病的生物制剂
艾伯维通过Adalimumab——第三个被美国FDA批准用于银屑病的TNF抑制剂，进入UC市场，尽管经历了Briakinumab的停止开发，在申请上市状态的艾伯维的Risankizumab PASI 75，PASI 90和PASI 100在第16周分别达到89％，75％和51％的患者，同时81％和60％的患者能在1年后达到PASI 90和PASI 100， 基于这一标准，Risankizumab的功效优于迄今批准的所有生物疗法。
强生通过Infliximab开创了银屑病市场，自然不愿意在2014年专利失效后放弃。两个抗IL-23抑制剂，Ustekinumab每12周注射的用药方便上相对于同类药物更方便，在NAVIGATE研究中，Guselkumab主要针对Ustekinumab治疗效果不佳者，治疗28周实现皮肤完全清洁或接近完全清洁的患者比例能从原先的14%提高到31%。
尽管诺华没有占领进入银屑病的先机，但III期试验显示，Secukinumab比强生的Ustekinumab用于中重度斑块银屑病患者优效，但在用药方便上略显劣势，Secukinumab需要每4周注射。
大量新上市用于中重度斑块状银屑病的生物制剂看似治疗选择很多，但这些药物的治疗定位或疗效安全性优劣势比较，当生物制剂达到治疗终点即皮肤完全清洁多久后停药还能保持疗效等，这些问题还需要继续更多大型头对头临床和真实世界研究来解答。
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