果德安教授荣获中医药国际贡献奖

果德安研究员领衔中药质量标准

国际化研究获2016年国家科技进步奖二等奖

【 项目】

获奖项目：国际化导向的中药整体质量标准体系创建与应用

奖励级别：2016年度国家科学技术进步奖，二等奖

主要完成人：果德安，钱忠直，吴婉莹，郑璐，叶敏，宋宗华，石上梅，陈明，孙仁弟，谢天培

完成单位：中国科学院上海药物研究所，国家药典委员会，北京大学，扬子江药业集团有限公司，广西梧州制药（集团）股份有限公司，上海绿谷制药有限公司，上海诗丹德生物技术有限公司

推荐单位：国家中医药管理局

该项目建立了系列被中国药典和国际主流药典采纳的中药质量标准及相关指导原则，开辟了我国学者制定《美国药典》和《欧洲药典》中药标准的先河，为中药标准国际化做出了开拓性贡献。

“国际化导向的中药整体质量标准体系创建与应用”项目以“中药标准主导国际标准制定”为战略目标，综合应用中药化学、中药分析、化学计量学等多学科的新技术和新方法，创新性地构建了符合中药复杂体系特点以及广泛适用的中药整体质量标准体系，10种中药20个标准被《美国药典》、《欧洲药典》收载；通过组织编撰2010版与2015版《中国药典》、主编英文版，进一步增强了中药标准及其技术指导原则在国际上的认知度，增进了国际间的交流与沟通，为中药标准国际化做出了开拓性贡献；构建的中药整体质量标准体系及指导原则已综合应用到注射用血栓通、注射用丹参多酚酸盐、肾康注射液、银杏叶片等多个中成药质量标准提升和生产应用中，大大提升了产品的质量可控性；初步实现了国务院提出的“中药标准主导国际标准制定”的目标，并取得了显著的社会效益和经济效益。

【人物】

果德安:1962年4月出生于山东郓城。1990年毕业于北京医科大学药学院，获博士学位，1993-1996年在美国德州理工大学从事博士后研究。1990-2009年在北京大学医学部任讲师、副教授、教授、系主任、天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任、中医药现代化中心副主任等职。2005年至今任中国科学院上海药物所研究员/首席科学家，中药标准化技术国家工程实验室主任，上海中药现代化研究中心主任。

果德安：中药国际化“拓荒者”

拓荒者，行前人未行之路。在“丸散膏丹，神仙难辨”的中药领域，中科院上海药物所果德安研究员带领团队砥砺前行，制订了第一个进入美国和欧洲药典的中药标准，初步实现国务院提出的“中药标准主导国际标准制定”目标，今天荣获2016年度国家科学技术进步二等奖。

深入研究，浅出标准

传统中药，传承我国中医理论的精髓，其用药的有效性和安全性是通过千百年来的临床实践证明的，但西方人却很难用科学的眼光来理解。 有人说中药是自然之道，这里有一句潜台词，其化学成分和作用机理说不清亦道不明。中药成分的“玄之又玄”，成为了其走向世界的瓶颈。中药要被世界接受，就要给出科学证据。因此，依靠现代科学技术打开中药“黑箱”，并制定世界认可的中药质量标准，成了我国科学家们不断努力的目标。

众所周知，中药不像西药，要对之进行标准化检测是很难的。对此，果德安认为，中药复方和西药的单一成分完全不同，因此，中药的质量标准就不能仅仅局限于对单一物质的化学成分分析。鉴于此，他提出了“深入研究，浅出标准”构建中药现代质量标准的基本概念。果德安解释道，这个“深入研究”就是指中药复杂体系的药效物质基础、体内代谢过程以及药效作用等，“浅出标准”则是指要制定简便可行的中药质量控制标准。

“判断每一味中药材或者复方中的每一个中药成分，都要从整体出发，而不是像以往那样紧盯每一味中药材的化学成分。”果德安举例道，像三七粉，以往只看其“三七皂苷”的含量是否达标。但是，不同品种规格的三七，以及三七的根茎叶都含有“三七皂苷”。那些以次充好，以三七地上部分冒充地下部分的假三七粉，就很难用化学手段判断其真假。“但是，不同部位的三七，包括类似三七的人参和西洋参等，其内部各成分组合出的‘波形’是完全不一样的，我们就根据这个构建出一整套指纹图谱、特征图谱等，通过整体对比，就能准确判断其真假和优劣。”

这套中药质量标准体系，如今已应用到注射用丹参多酚酸盐、银杏叶片、注射用血栓通等中药大品种上，从原料、中间体到成品都有图谱控制，大大提升了产品质量可控性，大大提升了产品的质量从而保障了人民的用药安全和有效。这些中成药的不良反应率也大大降低，比如注射用丹参多酚酸盐，不良反应率仅为0.56%。产品质量与科技水准的提升，这些中药大品种近三年来新增销售额达116 亿元。

他们开展的“中药复杂体系活性成分系统分析方法及其在质量标准中的应用研究”项目荣获2012年度国家自然科学奖二等奖。研究团队共发表与中药质量标准相关SCI论文349篇，被SCI引用5377次。

中药的标准要中国人自己来制定！

“今后这个中药检测标准不光要中国承认，还要得到国际上的认可，我们希望把它推向世界。中药的标准要中国人自己来制定！”果德安说。

中药标准走进美国药典一直是中国学者在努力的事情。

丹参，是中国人熟悉的一味中药，以丹参为原料的复方丹参滴丸等药物挽救过无数中老年人的生命。作为我国常用的传统中药，全国大部分地区都有丹参分布，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功效。但是，丹参和我国大多数中药材的生产一样，长期以来一直处于较原始的自然状态，中药产品加工生产水平低，规范不统一，缺乏科学统一的质量标准，中药安全性评价体系尚不完善等问题严重阻碍了中药的发展。果德安清醒地认识到中药复杂体系活性成分不清，缺乏系统分析方法，是制约中药产业现代化发展和国际化的关键瓶颈问题。

中国科学院上海药物研究所，果德安研究小组成员在办公室留影。

2008年，中美在国家层面上签订了药典工作合作备忘录。在与国际药典标准对接的过程中，国内药品标准化自身存在的问题也在逐一显现。在果德安看来，国际上植物药标准相对成熟，国际上有140多个国家应用美国药典药品标准，评审过程也相对严格，但严格不等同于标准高，而是在方法学上更趋科学、合理和严谨，利于甄别真伪优劣。

以中药当归为例，传统方法是测定阿魏酸含量，但是大量证据显示，挥发油中的藁本内酯类成分才是“命门”，是药物发挥疗效的主要特征性成分。果德安发现类似情况还有很多，对于建立科学合理的中国中药标准具有很好的借鉴意义。

由于美国药典的收录原则是敞开式的，从提交的方案里优中选优。中药标准走进美国药典一直是中国学者在努力的事情，中国学者此前曾提交过积雪草、穿心莲标准，但因为标准制订的理念和起草的方式与美国药典差别较大，而未被采纳。而后来印度专家制定的这两个中药的相关标准最终被《美国药典》采纳。

当时果德安正在美国药典委开会，得知到这一消息，他下定决心，一定要实现国务院提出的“中药标准主导国际标准制订”的战略目标，让中国学者制订的中药标准来主导和引领国际植物药标准。于是他带领团队首先啃下了美国药典砖头厚的技术指南，并指导团队基于已有的深入的基础研究结果，从丹参这味传统的中药入手，开始了国际质量标准的起草制定工作。

在研究团队夜以继日、齐心协力的攻关下，丹参的美国药典标准在很短的时间，破茧化蝶，完成了。

2012年4月一个阳光明媚的春日，位于美国马里兰州的美国药典委员会（USP）会议室传出一阵热烈的掌声，中国学者果德安研究员提交的丹参药材标准以全票通过了26个专家组成的USP食品补充剂及草药专业委员会的最后评审程序，从而成为由中国学者制订的、第一个进入美国药典的中药标准。继而美国药典会明确提出“将果德安团队制定的丹参的标准作为今后中药标准进入美国药典的模板与典范”。这是中药国际化具有历史意义的时刻，果德安团队用现代科学技术凿开了国际药典的第一块坚冰。

在果德安研究团队的不懈努力下，随后又有灵芝、三七、五味子、红参、薏苡仁等多种中药标准被美国药典收录。

紧接着，欧洲药典成为下一个目标。欧盟39个成员国执行欧洲药典药品标准。该药典专家委员会没有来自成员国以外的专家，也不允许成员国以外的专家制定中药标准。果德安起初只是欧洲药典委的观察员，就连发言也受到限制，后来他在药材来源、质量控制指标等提出了许多独到见解，在2014年破例进入欧洲药典委。他也因此成为唯一在中国、美国和欧洲药典同时担任药典委员的学者。团队陆续完成了钩藤、桔梗等十余个中药标准，实现了在欧洲药典零的突破。

正是由于果德安和他的研究团队在中药质量标准制订以及中药标准国际化方面做出的突出成就，果德安研究员成为国际上唯一在中国药典、美国药典和欧洲药典三个国际主流药典同时任药典委员的学者。美国药典委员会副总裁Gabriel I. Giancaspro博士称赞该团队所制订的相关植物药标准在他们所有标准中质量最高，因为其出色工作，让美国药典也成为全球植物药质量标准最新、最高的药典；欧洲药典委员会中药专家组主席Gerhard Franz教授也对研究集体的工作给予高度评价，称其大大加快了欧洲药典中药质量标准的研究步伐。

数年砥砺，硕果竟成。如今，中药以及草药质量标准不再是国外科学家一统天下，中国科学家已开始掌握话语权：丹参、灵芝等9种中药标准首次被美国药典收录;钩藤等中药标准进入欧洲药典。团队带头人果德安研究员，回想起这些年来的研究之路感慨万千，“中药标准不能让外国来主导，这一次，我们中国人没再被落下。”

“目前中医药行业正处于黄金时期，我希望能够将体系推向国际，让标准由国人来制定。”果德安认为：“标准，是国际的通用语言。如果没有科学、可循的中药质量标准，中药很难走出去，也很难国际化。”

中药产品要实现“用得好、保得住、看得懂、说得清”

果德安认为，真正实现中药现代化和国际化的目标，修炼好中药自身的内功是关键，应该从安全、有效、质量三个药品的“金标准”入手，利用现代科学技术手段，加强中药的基础研究，包括药效物质基础、构建科学可行的质量控制标准、阐明安全适用范围和剂量、确证临床疗效，在此基础上，开展相关体内药代动力学以及作用机理研究，阐明其体内运行规律和作用机制，“开发出疗效确切、质量标准可行、安全、机理明确的现代中药产品。”

果德安坦言自己与丹参有着“不解之缘”，由果德安团队制订的中药丹参标准是首个由中国学者完成的列入美国药典的中药标准。

在这之前，果德安团队则更早地对现代中药丹七通脉片开展了成药的研究。丹七方始于清末名医施今墨先生的《施今墨对药》，对冠心病心绞痛的治疗有较好的疗效，临床以丹参和三七为君药或臣药的配方也有非常多。

丹七通脉片是从丹参中提取出丹参总酚酸与三七中的总皂苷经过药理试验筛选出最佳配比，通过现代化中药生产工艺和指纹图谱技术，使产品的原料从质量难以控制的药材变为采用指纹图谱控制的批间质量稳定的原料药，是具有安全性好、药效确切、质量可控、作用机理相对清楚等特点现代创新中药，可用于治疗冠心病心绞痛。

丹七通脉片属于创新中药新药，并有知识产权保护，通过创新性研究，完成的现代中药复方实现了用得好、保得住、看得懂、说得清等多个目标。

所谓“用得好”，精制的丹参活性成分和三七活性成分经药理学科学配比筛选，配伍组成最佳活性成分群，使疗效更加显著与专一，保证“用得好”；“保得住”是指丹参中活性成分长期存在口服吸收差的问题，只能依靠注射使用，而釆用本产品的生产工艺制备的丹参活性成分成功解决了此项难题，获得了重大创新,使产品效能“保得住”；“看得懂”是采用指纹图谱技术，使药材到原料均有严格的质量控制,保证了原料一致性，并采用现代色谱和质谱技术，分析确定了其中大部分物质组成，使产品成分“看得懂”；“说得清”则是指采用现代生物技术（基因芯片技术、蛋白质组学技术、代谢分析技术），深入研究了其疗效的作用机制和联合配伍的科学性，使产品疗效能“说得清”。

另外，该项目符合国际植物药理念，适合国际化路线。丹七通脉片作用机制研究已经基本清楚。采用原料药入药，可以按照化学药的研究模式进行验证，从而得到欧盟或美国等国的认可，从而更宜进入国际市场。

科研“拓荒者”的来时路

果德安1962年出生于山东郓城，哥哥是一位乡村医生，受到哥哥的启蒙影响，果德安在高考时报考了中医学专业。

“在北大校园，他自行车骑得速度飞快。”如今已是中科院上海药物所研究员的吴婉莹回忆起十几年前自己在学生时代在北大刚认识那个风风火火、意气风发的果德安教授的情景感慨道。果德安1962年出生于山东郓城，哥哥是一位乡村医生，受到哥哥的启蒙影响，果德安在高考时报考了中医学专业，“后来阴差阳错地被分配到了中药学专业”，1990年果德安从北京医科大学药学院毕业后在北京大学医学部任教。

在吴婉莹等科研团队伙伴眼里，团队的领头人果德安就是一位始终意气风发的科研“拓荒者”。从北京大学的年轻学者到来到上海成为上海药物所如今的科研领军人物，果德安一直在丹参等中药研究的征途上跋涉，带领团队伙伴们做的都是“拓荒”的事情。

果德安没有固定休息时间，他笑说自己的工作分三个阶段：上午、下午、晚上。团队成员深夜收到他的消息、电话是常有的事；他办公室窗口的灯，也常常亮至次日凌晨。

果德安除了搞科研，还要学外语。这个自称高考英语不及格的东北人，如今说着一口流利的英语。“向国际主流药典委员会提交申请时，专家常常要发问甚至发难，不仅要听得懂，还要答得出，否则就有可能因沟通不畅造成误解。”

果德安还是个“空中飞人”。“果老师出差，会开好，立即拎包离开；回国来不及倒时差，就要投入下一项工作。”团队成员吴婉莹研究员说。　　  

【 平台】

  国家中药质量检测中心（南方）

“在退休前，要把这件事情做好”

三七的茎叶理应不入药，但因难以识别，仍有人这么做。中药蟾酥，一千克卖到两万元，就有人就把面粉掺进去。无怪乎，中医将亡于中药的声音一直不断。这既是对中药质量现状的忧虑，也反映出对中药质量第三方评价的缺位。去年初，国家发改委批复以上海药物所为技术依托单位，建立“国家中药质量检测中心（南方）”。

身为这个第三方中药质量检测平台的首席科学家，果德安说：“在退休前，我要全力以赴把这件事情做好。”他预计到2018年底初步建成中药质量智能大数据和检测技术平台，发布第一批中药质量报告，希望用10年时间把所有常用中药都纳入这一平台。眼下，亟待要做的是建一个高质量数据库，收集大量中药样本。

“科学问题永远存在，要从一点一滴做起。现在，我感觉我真的还想再活五百年。为了实现中药国际化的国家战略目标，还有大量的工作要做。”果德安感慨说。

做“有力”的第三方检测平台

“我的理想是做第三方国家中药质量检测中心。”果德安制定的人生三步曲，如今已顺利迈过前两步。

第一步，解决基础科学问题，了解中草药含哪些成分、哪些成分有效；第二步，是构建科学可循实用的中药质量标准体系，把标准运用到实践当中，用到最高的药典标准中。

果德安告诉记者，现在以研究团队为主要力量建成了具有国际影响力的中药质量标准研究平台，成功组建了“中药标准化技术国家工程实验室”。

“平台通过国家专项资金和自筹资金共3.3亿元建立第三方中药质量检测技术平台——国家中药质量检测中心”。果德安表示，第三方平台并非执法部门，但会比执法部门更有力。他希望借此，健全中药标准化技术服务体系，形成中药标准化建设长效机制，全面推动中药产品质量的提升。

“我们研究所虽然体量小，但战斗力强。”果德安期待，未来中药标准能逐渐在国际上占据主导地位，在国际上拥有发言权。

目前检测能力与公信力不足

据悉，我国目前有1000多家中药企业，但中药领域的第三方质量检测平台极少，检测能力与公信力不足，难以对中药产品的质量开展客观公正的评价。为推动中药产业链的标准化建设，国家发改委、国家中医药管理局在全国范围内开展“中药标准化行动专项”，其中将在南北不同区域组建两家具有独立法人资质的中药质量第三方检验机构，开展优质中药种子种苗、中药材、中药饮片及中成药的质量检测工作。

上海药物所获批国家发改委“国家中药质量检测中心（南方）”工程建设项目暨第三方中药质量检测技术平台。按照发改委要求，第三方质量检测技术平台已于2015年12月注册成立“鉴甄检测技术（上海）有限公司”，公司注册资金1亿元。该平台建设拟分两个阶段：

据介绍，建成后的第三方质量检测技术平台将具有按照国家标准、国际标准、行业标准等内容形成的基础标准、等级标准以及优质标准进行种子种苗、中药材、中药饮片、中成药等品种的质量检验检测能力，提供不少于300项获得中国计量认证（CMA）资质认定、中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可的检测项目的质量控制检测服务。

建立中药“数据库”比对检测

“例如三七，它的地下部分才是具有药效的合法的药用部位，但有的企业却将之地上的茎叶部分也入药，因此，纯度就会有差别，将来就可以通过中药数据库检测出来。”该项目首席科学家果德安坦言，目前他们的中药数据库仅有三四十种常见品种，未来，将通过“工业化流水线方法”全面覆盖各种中药。

▲ 中科院上海药物所中药现代化研究团队：（从左至右）姜宝红研究员、杨敏研究员、首席科学家果德安研究员、吴婉莹研究员、黄成钢研究员