郝 赟1 余 哲2 王唤雨1 张志峰2
1.石药集团欧意药业有限公司
河北 石家庄 050051；
2.奥星制药设备（石家庄）有限公司
河北 石家庄 050011
摘 要：近年来，随着药品法规和质量管理理念的不断更新，欧盟也修订了一些相关的法规指南，其中欧盟GMP附录15确认与验证涵盖的范围最为广泛。现对该附录15确认与验证的旧版、草案和新版做了详细的比较和解读，以期为相关企业及有关部门提供参考。
关键词：欧盟GMP附录；确认；验证；比较；旧版
0 引言
近年来，ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10不断更新了“质量风险管理”、“质量源于设计”及“产品生命周期中的质量体系”等概念，为了使GMP能够更好地贯彻以上理念，欧盟修订了一些相关的法规指南。其中，欧盟GMP附录15确认与验证部分涵盖的范围最为广泛，对于其提出的一些具体要求也更加细致。
本文对该附录15的旧版、草案以及新版做了详细的比较和解读，以期为相关企业及有关部门提供参考。
1 原则
旧版：旧版中的原则是比较简单的，只说明了“对可能影响产品质量的设施、设备和工艺的重大变更应当经过验证；应使用风险评估的方式决定验证的范围与程度”。
草案：在这一版中，正式提出了药品生产质量管理规范要求药品生产企业通过对药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特定操作的关键方面。特别强调了“应正式记录任何可能会影响产品质量的设施、设备、公用工程与工艺的计划内变更，并对验证状态或控制策略影响进行评估”。
新版：在新版的适用范围中，增加了“也可用作活性物质的可选补充指南，但并不对欧盟药事法第四卷第二部分引入附加要求”的说明。
解读：在原则中可以明确看到，随着法规理念和技术的进步，特别是“质量风险管理”和“质量源于设计”的理念，对于验证活动，已经不再仅仅是产品某个阶段的活动，而是贯穿于整个产品或者设备的整个生命周期中。
2 通则
旧版：没有该内容。
草案：增加了该内容，再次强调了“验证及确认范围与程度的决定，应基于经过证明的文件记录的设施、设备、公用工程与工艺的风险评估”。另外，首次提出了“如经过论证并能充分保证对数据获得过程进行了全程控制，那么从生产企业自身验证程序以外资源所获得的支持确认和/或验证研究的数据是可以使用的”。
新版：相对于草案，增加了“回顾性验证不再被认为是可以接受的方法”。
解读：回顾性验证曾经是很多人习惯采用的一种验证方式。但是，回顾性验证作为一种事后的验证手段，和现代质量管理概念中的“必须建立一个持续和不断发展的程序，收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据”的概念是有冲突的。因此，新的验证指南希望企业建立的是一个能够持续改进的验证系统。
3 确认和验证的组织与策划
旧版：旧版该部分的内容，仅仅只是描述了验证主计划的编写要求。
草案和新版：强调所有确认和验证活动都应进行策划，并考虑其生命周期。
新版对验证主计划内容进行了修改，将草案中提到的“方案和报告格式模板”、“计划和时间表”、“验证所需资源的评估”以及“物料供应商资质评估”等内容放在其他文件中体现，从而突出验证主计划作为纲领性文件的作用。
另外，该章节也有一些较细微的变化，如在草案中“验证”常常单独出现，而在新修订的附录15中在“验证”前增加了多处“确认”，由此也可以看出欧盟还是非常注意“确认”和“验证”的区别的。
解读：草案和新版除了继续强调验证与确认活动贯穿于整个产品的生命周期，需要在验证活动中实施并记录用于支持验证活动的风险评估外，也强调了验证活动必须由经过培训的人员按照预先批准的验证程序进行。对于验证主计划，更多的把验证主计划当作是一个验证的纲领性文件，把一些可以在其他文件中规定的内容，从验证主计划必需的内容中删除，更加突出了其纲领文件的作用。
4 文件记录（包括VMP）
旧版：旧版该部分内容仅3条。
草案：和旧版相比，草案中细化了对于文件记录的具体要求，这里不一一列举。
新版：新版和草案之间的变化在于增加了“确认文件在适当时可以合并在一起，例如，安装确认（IQ）和运行确认（OQ）；如果药企使用了供应商提供的方案，企业应评估适用性和符合性，必要时可增加额外文件和补充方案”。
解读：新版更加明确和细致，对企业更有指导意义。同时，在保证验证文件的GMP基本要求的基础上，也赋予了企业一定的灵活度。基于现在企业使用第三方验证的现状，对使用第三方验证文件提出了要求。另外，也明确了哪些方案变更是需要走偏差流程的，避免了草案中一棒子打死一片的问题。对于验证活动的偏差处理思想，也体现了质量风险管理的原则。
5 设备、设施与公用工程确认阶段
该章节的内容，是本次附录中变化较大的部分。
旧版：旧版认定的设备、设施与公用工程确认阶段是从DQ开始。
草案：和旧版的内容相比，其变化有：（1）增加了URS的确认要求；（2）在DQ中，明确了在该阶段确认URS的要求；（3）增加了工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）的要求；（4）在IQ中，增加了安装确认与设计说明一致的要求；（5）明确了根据设备复杂性，安装确认与运行确认也可以合并为安装/运行确认（IOQ）来实施；（6）明确了PQ应该证明最差条件。另外，明确了“除非有来自开发阶段能够证明该运行范围是可用的文件，否则测试应该涵盖预期工艺运行范围”；删除了“已使用设施、系统和设备的确认”内容。
新版：和草案的内容相比，其变化有：（1）增加了再确认的内容，明确了“设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估，以确认其仍处于受控状态”、“如果需要在一个特定时间周期内进行再验证，则应对该时间周期进行论证，并确定评估的标准”；（2）应评估在此期间进行小型变更的可能性；（3）对FAT的要求，由“必须的”变为“适当时”。
解读：这部分最大的变化在于：（1）首次将设备、设施和系统的验证起点，从DQ延伸至URS，这同样是体现了验证贯穿于整个设备的生命周期的理念；（2）增加了FAT和SAT的内容，则是基于GEP的管理理念在药厂中越来越深入，越来越多地被药厂在实际生产活动中所应用，同样也是设备生命周期的一部分内容，纳入到GMP体系中；（3）在IQ中，增加了安装确认与设计说明一致的要求，体现了验证过程的延续性；（4）IOQ文件可以合并；（5）在PQ中，明确了“需要证明最差条件”，同时也明确了“除非有研发数据的支持，否则PQ应该涵盖预期工艺的运行范围”。
6 工艺验证
草案和旧版除了在同步验证和部分内容中一致外，其余基本上是重新写了该章节，因此此处不再做过多的比较。
新版和草案的变化在于：明确了回顾性验证不再是一种被接受的方法；在工艺验证方案中删除了“建议的时间表”。
解读：工艺验证章节也是此次修订中修改幅度最大的章节之一，因为ICH Q8/Q9/Q10及FDA工艺验证指南的发布，对于工艺验证的理念和定义比以往发生了较大的变化。工艺验证现在已经不再仅仅被定义为产品上市前的一种一次性的行为或者是割裂的某个时段的事情。它是涵盖了产品的整个生命周期中的行为，也是一种持续进行的活动。
7 运输验证
旧版：无该内容，草案中新增了该内容。
草案和新版没有原则的差异，只是在个别的语言上做了细微的调整。
解读：运输验证是一个新的验证内容。实际上，从质量风险管理的角度，运输过程往往并不由生产企业完成，而是由其他的运输单位完成，这个过程对于产品质量控制，又是非常关键的环节。因此，需要通过运输验证来确认运输过程受控，这是一项非常重要的工作。
8 包装验证
旧版：无该内容，草案中新增了该内容。
草案对于包装验证的范围限定为内包装工艺。但是在新版中，明确了包装验证包括内包装和外包装。
解读：以往对于包装工艺的验证往往是通过容器的密封性验证或者是在产品工艺验证中进行，很少将包装工艺作为单独的一个验证内容，很多时候会忽略包装工艺的参数变化对产品质量的影响。
9 公用工程系统验证
旧版：无该内容，草案中新增了该内容。
草案和新版没有原则上的差异。
解读：公用工程系统的验证要求和设备验证类似，欧盟GMP在此处强调了公用工程系统的验证应考虑到季节的变化，因为外界的环境变化，往往会对系统产生影响。另外，欧盟GMP在此处提出了“使用风险评估来判定直接影响或者间接影响产品质量的系统”，这点和ISPE的要求类似。
10 分析方法验证
旧版：无该内容，草案中新增了该内容。
草案和新版没有原则上的差异。
解读：新版附录15中，明确了哪些分析方法需要进行验证。特别注意，新版附录15提出了“需要对洁净室的表面微生物的监测方法进行验证，证明表面微生物的监测不受消毒剂的影响”。此外，对于有抑菌作用的产品的环境监测，同样需要考虑到产品可能对环境监测方法的影响。
11 清洁验证
对于清洁验证，无论是草案，还是新版内容，都已经是行业内对于清洁验证的一些共识，欧盟只是依据这些行业共识，在法规中进行了明确。
草案和新版内容的主要变化在于以下几点：（1）欧盟在2014年11月份发布的《在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》已成为欧盟GMP第三部分的第六个文件，该指南介绍了基于毒性计算药品残留的方法，新修订附录15因此引用了该指南。（2）提出了“基于毒性的评估并不适用于所有情况”，如某些蛋白类产品在暴露于极端pH或高温条件下会发生降解和变性，或者失去其药理活性，因此这种情况不应使用毒理评估的方法。（3）本章提出，如果不能测试特定的产品残留，可以使用TOC（总有机碳）和电导率的方法考虑残留限度，该方法在草案中没有提到。（4）增加了“在清洁验证方法开发阶段应考虑微生物和内毒素带来的风险”。（5）提出在制定清洁程序时，应考虑清洁暴露时间，包括干净设备保留时间（设备清洁完毕到再次使用的间隔时间）和脏设备保留时间（设备使用结束到开始清洁的间隔时间）。（6）关于最差条件的选择，这里提出了“应该考虑溶解性、清洁能力、毒性和效能”。（7）关于回收率，重点强调了“应该考虑和产品接触的各类设备表面”，这给取样方法验证提出了更严格的要求。（8）提出了“如果无法保证设备的清洁效果，应考虑使用专一设备，参见欧洲药事法第四卷第一部分的第一章和第三章的内容”。（9）删除了草案中关于清洁验证冲淋水取样的描述。
解读：从上述变化可以看出，新修订附录15对清洁验证部分的修改非常明显而具体，这和近期欧盟关注的“控制污染和交叉污染”主题相吻合。
12 变更
旧版中对于变更的描述较为简单，而草案和新版则细化了变更的要求，更多地强调了生命周期的概念和风险评估的要求。
13 结语
法规的更新必然会要求制药行业按照新的标准更严格地执行药品生产全过程，从而提高自身的制药质量体系。
质量源于设计，不再是一句口号，而是实实在在的工作；建立合理的研发体系，为今后的药品生产提供切实的依据，不仅是企业的需求，也是GMP的要求。质量活动前移是整个质量管理思想的发展趋势，生产企业不仅要重视项目成果，还需要重视项目设计，以及在项目实施过程中各个环节的控制。国内的系统供应商与国外的系统提供商还存在很大的差距，新的验证理念，也对设备厂家提出了更高的要求，只有满足这些要求，企业才会有更好的发展。
作者简介：
郝赟（1983—），女，河北人，助理工程师，从事制药质量控制的相关工作。