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复方黄柏液涂剂保留灌肠治疗湿热型溃疡性直肠炎的疗效观察及其对血清炎性因子的影响
作者
卢灿省，石健，武岳，李晓博
（安徽中医药大学第一附属医院肛肠科）
张鑫龙
（安徽中医药大学）
论文简介
溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis，UC）是肛肠科门诊常见的疑难病，是一种病变多累及结直肠黏膜及黏膜下层慢性非特异性炎症，属于炎症性肠病的一种。根据病变范围，UC多分为直肠炎、左半结肠炎和广泛结肠炎。免疫调节在病变过程发挥重要作用，UC患者体内促炎细胞因子、抑炎因子升降水平与病情严重程度呈正相关。复方黄柏液涂剂由金银花、蒲公英、黄柏、连翘、蜈蚣组成。本研究旨在观察复方黄柏液涂剂保留灌肠对溃疡性直肠炎（Ulcerativerectitis，UR）的临床疗效以及治疗前后血清白介素6（interleUkin-6，IL-6）和白介素10（interleUkin-10，IL-10）的变化水平。
资料与方法
1 一般资料
对安徽省中医院自2017年6月至2018年2月收治的门诊以及住院的63例UR患者，签署知情同意书，随机分为治疗组对照组。治疗组31例，男性15例，女性16例，平均年龄（40．46±4．67）岁，平均病程（2．33±0．15）年;对照组32例，男性14例，女性18例，平均年龄（39．11±5．13）岁，平均病程（2.49±0．73）年。两组的年龄、性别、病程等无统计学差异，具有可比性（P＞0．05）。
2 诊断标准
根据《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》的诊断标准，临床主要表现为持续、反复的腹泻、黏液血便，且伴有不同程度的腹痛、里急后重和全身症状（口腔病变、皮肤病变、关节炎、眼疾病）等。确诊标准:①腹泻或便血至少6周以上，结直肠镜检查发现黏膜质脆、呈点状出血伴有黏膜弥漫性炎性糜烂或溃疡;同时有明确的活动期黏膜组织学改变，如炎性细胞浸润、杯状细胞缺失、隐窝脓肿。②活检病理组织标本显微镜下具有特征性改变。
诊断内容：
① 临床类型:初发型、慢性复发型、慢性持续型、暴发型。②严重程度。轻度:腹泻次数小于每天4次，无便血或偶有黏液血便，无发热恶寒，无腹痛或轻微腹痛，无脉搏增快，无贫血，血沉正常;中度:每天腹泻4～6次，时有黏液血便，腹痛加重，低热，脉搏增快但小于每分钟90次，轻度贫血，血沉在21～30mm/h;重度:腹泻次数超过每天6次，明显黏液血便，时有腹痛甚至剧烈腹痛，中等发热或高热持续5～7d，血沉大于30mm/h。③病变范围:直肠型、左半结肠型、广泛结肠型。④证属中医大肠湿热型:腹痛腹泻伴有黏液血便、里急后重之感，同时伴有肛门灼热、小便短赤，口干口苦，腹胀、舌质红，苔黄腻，脉滑数。
3 纳入标准
① 符合UC诊断标准，并且病变范围为直肠型者。②病情程度属轻度或者中度者。③中医辩证属湿热型者。④年龄18～60周岁者。⑤同意并签署知情同意书者。
4 排除标准
① 诊断属UC，但肠镜检查病变范围超出直肠。②病情属重度者。③年龄小于18岁，或大于60周岁。④患有感染性直肠炎（细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等）以及放射性直肠炎、孤立性直肠溃疡、缺血性直肠炎、克罗恩病者。⑤伴有直肠脱垂、直肠前突、直肠肿瘤、直肠息肉等直肠相关疾病者。⑥保留灌肠不耐受者。
5 治疗药物及给药方法
本研究采用随机、阳性药对照、单盲法，63例患者随机分为治疗组（n=31）和对照组（n=32）。
治疗组使用复方黄柏液涂剂（山东汉方制药有限公司生产，殨克，国药准字Z10950097）保留灌肠。无菌注射器取复方黄柏液50mL，加热至38℃～40℃后连接一次性灌肠管，顶端涂抹适量润滑剂。患者取左侧卧位后，灌肠管插入直肠内约5～10cm，药物缓慢推入。
对照组使用美沙拉嗪灌肠液保留灌肠，每次半支2g/50mL，操作方法同上。两组均每晚睡前保留灌肠，灌肠后保持体位10min以上，药液保留至次日凌晨。7d一个疗程，共治疗4个疗程。治疗期间，嘱两组患者进食易消化、少纤维、高蛋白、富含维生素的食物，忌辛辣刺激，避免牛奶和乳制品，旨在减少食物对胃肠道的刺激，并且补充足够营养。治疗前、治疗4周后进行临床疗效评分并检测血清IL-6和IL-10水平。
6 疗效评价
① 临床症状评分
记录两组患者治疗前后的症状评分，观察两组治疗过程中出现的药物不良反应。记分规则如下:①便次:大便次数小于每天2次，记0分;每天3～4次，记1分;每天5～6次，记2分;大于每天6次，记3分。②粪便形状:成形便或软便，记0分;糊状便，记1分;稀水样便，记2分。③便血:无便血，记0分;少量，记1分;伴有黏液，记2分;明显的黏液血便，记3分。④腹痛:无，记0分;轻微，记1分;中度，记2分;剧烈，记3分。⑤里急后重:无，记0分;腹泻时有，记1分;持续坠胀，记2分。⑥内镜检查:正常黏膜，记0分;红斑、血管纹理减少、轻度易脆，记1分;明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂，记2分;自发性出血、溃疡形成，记3分。
② 临床疗效评定
参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》中临床疗效评定方法:①缓解:临床症状消失，无恶寒发热，无黏液血便，无腹痛腹泻，直肠镜复查见大致正常黏膜，无明显活动性炎症。②有效:临床症状基本消失，直肠镜复查见轻度黏膜炎症。③无效:临床症状及结肠镜复查均无改善。疗效评定标准:计算主要症状改善百分率=（治疗前总积－治疗后总积)/治疗前总积×100%。其中，症状改善百分率≥80%为缓解;50%≤症状改善百分率＜80%为有效;症状改善百分率＜50%为无效;症状改善百分率负值时为恶化。总有效率=（缓解+有效）/总病例数×100%。
③ 血清IL-6和IL-10测定
使用上海晶抗生物工程有限公司的人IL-6和IL-10ELISA试剂盒。取得血清标本后，室温使血液自然凝固10～20min，每分钟2000～3000转，离心30min左右。收集上清液，保存过程中如出现沉淀，应再次离心。步骤:
①标准品的稀释:在酶标包被板上设标准品孔10孔，在第1，2孔中分别加标准品100μL，然后在第1，2孔中加标准品稀释液50μL，混匀;再从第1，2孔中各取100μL分别加到第3，4孔，之后第3，4孔分别加标准品稀释液50μL，混匀;然后在第3，4孔中先各取50μL弃掉，再各取50μL分别加到第5，6孔中，再在第5，6孔中分别加标准品稀释液50μL，混匀;混匀后从第5，6孔中各取50μL分别加到第7，8孔中，再在第7，8孔中分别加标准品稀释液50μL，混匀;之后再从第7，8孔中分别取50μL加到第9，10孔中，再在第9，10孔分别加标准品稀释液50μL，混匀后从第9，10孔中各取50μL弃掉。
②加样:分别设对照孔和待测样品孔。待测样品孔先加样品稀释液40μL，再加待测样品10μL（样品最终稀释度为5倍），再将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，混匀。对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同。③温育:封板后置38℃温育30min。④配液:将30倍（48T的20倍）浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后备用。⑤洗涤:揭掉封板膜，去除液体、甩干，洗涤液浸满每个孔，静置30s后弃去，反复5次后，静干。⑥加酶:每孔加入50μL酶标试剂（空白孔除外）。⑦温育:操作同③。⑧涤:操作同⑤。⑨显色:先每孔加入50μL显色剂A，加入50μL显色剂B，混匀，37℃避光显色15min。⑩终止:每孔加终止液50μL，终止反应。测定:以对照孔调零，依序测量各孔的吸光度（A值）。
7 统计学方法
使用SPSS21．0统计软件分析处理数据，进行正态性检验。计量资料均以表示。两组计数资料比较采用x^2检验;两组前后数据比较采用配对t检验（不满足正态性，运用符号秩和检验）;临床疗效数据采用尼莫地平评分法进行计算分析。P＜0.05为差异有统计学显著性。
结果
1 临床症状积分对照
治疗前，两组症状评分比较无统计学差异（P＞0.05）;治疗后两组积分亦无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前相比，两组治疗后积分明显降低（P＜0.05），见表1。
2 临床疗效对比
经x^2检验，两组有效率无统计学差异（P＞0.05）。两组药物对UR均有较好的临床疗效。两组总有效率比较见表2。
3 治疗前后血清IL-6和IL-10的含量对比
治疗前后两组血清IL-6和IL-10无统计学差异（P＞0．05）。治疗后，两组血清IL-6水平较治疗前降低（P＜0．05），而血清IL-10水平较治疗前升高（P＜0．05），详见表3。
4 两组灌肠后不良反应对比
治疗观察过程中，对照组出现5例轻微头晕症状，3例恶心欲呕，1例肛周局部皮疹，均未影响正常治疗。治疗组未出现有明显不适症状者。两组不良反应比较，差异有统计学意义（P＜0．05）。
讨论
UR多有里急后重、腹泻、下腹痛，便血或伴有黏液血便，内镜所见与其他型UC基本一致，黏膜充血、水肿、易脆，糜烂出血。古中医学没有相应病名，根据其临床症状可归属“泄泻”、“肠澼”、“休息痢”等中医学病症范畴。早在《黄帝内经·素问·太阴阳明论》之中就有了对本病的描述:“……饮食不节，起居不时者，阴受之。……阴受之则入五脏，入五脏则镇满闭塞，下为飨泄，久为肠澼”。饮食不节（洁）、外感邪气、情志失调以及脏腑功能不足皆可致本病发生。湿热型病位在大肠，湿热蕴肠是基本病机，活动期以湿热蕴肠、气血失调为主，属实证，主要表现为黏液血便、泄泻、腹痛、里急后重。
UR属于UC的一种类型，其病因及发病机制至今尚未完全阐明。近年来，研究偏向于多种因素参与导致的机体慢性免疫的过程，其中，促炎因子与抗炎因子之间的动态平衡失调是UR发生甚至发展为广泛UC的重要因素。白介素具有多种生物活性，作为细胞因子中最主要的一组，它与细胞生长、分化、迁移密切相关，在人体免疫调节过程中起着重要作用，具有促炎和抗炎作用，可以反映组织的炎症反应情况。
IL-6是一种促炎性细胞因子，能引发机体剧烈的炎性反应，导致低血压、多器官功能衰竭甚至死亡。IL-10则是一种有效的抗炎因子，它由TH2细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞产生，分泌到邻近组织，抑制淋巴细胞和巨噬细胞释放其他类炎性细胞因子，减少炎性反应，减轻免疫复合物沉积引起的黏膜组织损伤。本临床观察表明，美沙拉嗪与复方黄柏液涂剂均可显著降低UR患者的血清IL-6水平，升高IL-10水平，后者可明显抑制肠道内的炎性反应。丁伟群等通过免疫组化方法及自动图像分析仪定量检测UC患者肠道肠黏膜活检组织中的IL-6水平，结果显示IL-6水平在UC缓解组明显低于未缓解组，与本临床研究结果一致。
复方黄柏液涂剂（原名为“复方黄柏液”）是由山东汉方制药有限公司生产的中成药制品，主要从连翘、黄柏、金银花、蒲公英、蜈蚣等中草药中加工提炼而成。连翘为疮家之圣药，性味苦、微寒，具有清热解毒、散结消肿之功效。药理学研究中，发现主要有抗炎、抗菌、解热、抗内毒素等作用。黄柏味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火除蒸，解毒疗疮之功，临床常用于抗菌、抗炎、增强免疫和抗溃疡治疗。金银花味甘、性寒，具有清热解毒、补虚疗风、凉血止痢的功效，有很好的解热抗炎抗菌作用。蒲公英味苦甘、性寒，主治清热解毒、消痈散结、利湿消肿，可治疗多种炎症。蜈蚣味辛、性温，有攻毒散结、通络止痛之功效，具有明显镇静、镇痛、解痉和抗炎作用，可有效缓解UR症状。同时，蜈蚣水提物能显著增强机体内巨噬细胞的活性，增强其Fc受体作用，从而改善肠道内免疫功能。此外，蜈蚣提取物所含的组胺样物质及溶血性蛋白可扩张血管，降低血液高凝状态，改善病变黏膜因长期血运不畅所致的高凝状态，促进肠黏膜的修复。诸药合用，具有清热祛湿、解毒消肿、去腐生肌之功效，可以促进肠黏膜修复，抗感染。研究表明，复方黄柏液涂剂具有广谱抗菌的作用，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型链球菌、化脓性链球菌、乙型链球菌等具有显著的抑菌效果。其原理主要是对感染细菌的呼吸及其RNA合成的抑制，可消除水肿，加快受损黏膜糜烂面干燥促进新生组织的生长。同时，复方黄柏液涂剂可增强巨噬细胞的吞噬活性、增强机体的非特异性免疫能力、减轻局部炎性反应强度。
从本临床观察结果可以看出，复方黄柏液涂剂对于UR的临床症状有明显的缓解作用，同时可通过降低患者血清IL-6水平，提高IL-10水平，起到抗炎消肿护创、改善微循环的作用。
美沙拉嗪又称马沙拉嗪、美沙拉嗪（莎尔福），化学名:5-氨基水杨酸，属于氨基水杨酸药物的一种，实际上是柳氮磺吡啶的生物活性部分，是治疗轻中度直肠型溃疡性结肠炎的一线药物。美沙拉嗪作用于受损的肠黏膜组织，抑制前列腺素、白三烯等促炎因子的合成，清除自由基，减少肠黏膜炎症强度，促进病变黏膜的修复，对于有炎症的肠黏膜组织效果更佳。
本研究结果表明复方黄柏液涂剂及美沙拉嗪灌肠剂保留灌肠均可较好缓解UR临床症状，疗效差异无统计学意义（P＞0.05）;二者均可降低IL-6水平、升高IL-10水平，且复方黄柏液涂剂组对IL-10水平升高程度强于美沙拉组，提示复方黄柏液涂剂的抗炎效果优于美沙拉嗪。同时，美沙拉嗪组在治疗中出现的不良反应多于复方黄柏液涂剂组。
综上，复方黄柏液涂剂对轻、中度UR具有较好的临床疗效，适合临床应用，但对于重度甚至广泛性UC治疗效果尚有待进一步临床观察。
版权声明
本文来源于《中国新药杂志》2018年第27卷第15期，山东汉方制药编撰发布，转载请标注作者及出处。
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