陈力：第三代糖尿病药物研发不走寻常路

　　“你创业了，形象要变。”知道朋友创业后，华领医药创办人陈力对她说，“要有一个笑脸，像我这样——嗯——”说罢，做了个嘴角上扬的表情。

　　“你怎么能做到保持微笑？”朋友问。

　　“我是练出来的。”

　　一想到当时的场景，这位不具名的朋友便不由得笑了出来。这就是陈力，在她眼里，一直是个乐观自信的人。

华领医药创始人、CEO陈力

　　1992年获得化学博士学位后，陈力博士加盟罗氏在美国新泽西的研发中心；2004年回国建立罗氏（中国）研发中心，2010年离开罗氏，创办华领医药并获得来自上海联和、富达亚洲、无锡药明康德等投资机构和个人的5000万美元投资承诺。

　　而今，华领已经成功登陆香港资本市场，公司重磅产品用于治疗2型糖尿病的口服药物HMS5552（Dorzagliatin）已进入Ⅲ期临床试验阶段。归国至今14载，变的是他的履历，不变的是挂在脸上的笑容。

　　2003年，当陈力得知要在上海张江建立罗氏中国研发中心时，他并不清楚这一举动对中国新药研发环境有何意义。

　　在罗氏，陈力从一名药物化学资深研究员成长为全球高通量技术部负责人。罗氏考虑在中国建立研发中心，前后花了2年时间调研和论证。最后，全球CEO Franz Humor拍板，决定在中国建立跨国制药公司首家中国全资研发中心。2004年4月，陈力受命回国，担任研发中心首席科学官和董事。当年10月，研发中心在上海正式开张。

　　回国前，2003年圣诞节前，他见了罗氏全球研发总裁Jonathan Knonwles 。他问陈力：“去中国，你需要什么？”“需要罗氏的内网和全球研发数据库。”“你能保证它的安全？”“放心，你知道我会怎么做。”

　　就这样，一家由罗氏全资投入，装备先进研发设备和罗氏全球数据网络的第5个罗氏全球研发中心在张江落户。随后，辉瑞、诺华、GSK、礼来等跨国药企研发中心先后落户张江，为新药研发带来新的理念、运营模式和高端人才，培育了中国的CRO和国家级新药研发创新平台公司。

　　这样的履历让国际知名投资人看到了陈力的身影。2010年，Arch Venture Partners 公司董事总经理Robert T. Nelsen通过药明康德创始人李革找到陈力，对他说：“我想，你可以在生物技术世界做更多的事情。”陈力丰富的早期药物开发经验、广泛的知识网络和朋友圈，让投资人对这个中国人投入关注。

　　当时的陈力觉得待在罗氏“挺好的”。后来，他又思考了一轮：罗氏毕竟是个跨国公司，为国人研发新药，为什么不自己建一个中国本土药企？于是，他和投资人一拍即合。

　　“当时，全球金融危机带来现金流问题和经济危机让跨国制药公司被迫搁浅他们的一些化合物，这就给了我们机会。”陈力提到。

　　2011年6月，陈力创办华领医药技术（上海）有限公司，这是一家立足中国，针对全球糖尿病患者尚未满足的临床需求，研发全球原创新药的生物技术公司。为人熟知的是，其背后的明星投资团队。华领医药的投资者们在生物医药行业已经成功建立了近百家初创公司，其中大多数目前已经拥有过10亿美元市值。

　　在陈力看来，公司研发模式也是创新的：积极建立同国内外医学专家、药物研发专家的合作伙伴关系，在全球范围内不断引进和开发符合中国患者的创新项目，为广大患者提供最佳治疗方案；建立创新的运营模式，做到中西合璧、联合创新，整合全球医药研发优势资源，实现全球原创、中国首发。

　　在药物发现阶段，采用“风投+专利+CRO”的方式找到项目进行开发，开发阶段关注法规、政策和临床试验方案。整个过程中，要关注药品全生命周期的质量管理。“这种模式，从2型糖尿病口服药物HMS5552（Dorzagliatin）的研发进展看，效果也是成功的。”陈力认为。

　　公司的核心产品2型糖尿病口服药物HMS5552（Dorzagliatin）就是从罗氏研发管线调整下获得的。2011年底，华领医药成立后，陈力从罗氏拿到了GKA化合物HMS5552的授权。这个化合物的研究源于Franz  Matschinsky教授50年前发表的论文，其在1995年获得美国糖尿病协会班廷奖，作为葡萄糖激酶之父，教授奠定了血糖传感器理论。

　　而后，Franz Matschinsky和罗氏合作，HMS5552这个候选化合物当时也是陈力领导下，由罗氏中美两个研发团队共同开发的项目。“生物学、药代动力学和酶动力学研究数据都证明，这个药物是一个很好的传感器调节器，而不是传感器的破坏器。”陈力解释到。

　　华领选择进入糖尿病领域的时候，恰逢罗氏重新调整业务板块。基于对这一产品的了解，他花了一年时间完成产品的授权转让。

　　在陈力之前，不少企业也针对葡萄糖激酶激活剂做研究开发，全世界有150多个与之相关的专利。“但很多人都失败了，他们没有遵从传感器的功能和重要的生理特点，而是从促泌剂的角度去开发，所以失败了。”陈力解释，葡萄糖激酶作为人体血糖传感器这一理论，设计产品的时候要先让葡萄糖激酶在身体里的被激活，是有血糖浓度依赖的，这是传感器的核心原理。

　　换言之，葡萄糖激酶作为“血糖传感器”，在人体血糖稳态调控中具有核心地位。与温度传感器达到恒温效果一样，葡萄糖激酶感应人体血糖变化，自动启动升糖和降糖机制，维持人体血糖正常生理稳态范围，是血糖稳态调节的传感器。葡萄糖激酶的功能缺失，造成葡萄糖传感器失灵，整体血糖升高，破坏糖脂代谢平衡，形成糖尿病、代谢综合征和一系列糖尿病并发症。而葡萄糖激酶阈值调控KATP离子通道介导控糖激素（胰岛素和胰高糖素）的分泌，能够控制血糖稳态。

　　关于这一新概念的解释，他在任何场合都会详细作答，甚至用温度传感器这一现实中常见的例子，向媒体和医生科普这一全新的研究理念。以至于有人会困惑：“为什么要经常提到这个概念。”

　　他有自己的想法：“药物研发中，科学概念的理解非常重要。肿瘤领域的免疫治疗方法，其实也是在科学概念上作了突破。在糖尿病治疗领域，葡萄糖激酶激活剂也是个崭新的概念。”

　　“他希望通过故事的方式把这个药物的作用机理解释清楚。每当药物有了进展，他都会和外界认真沟通。他是希望提早告诉研究者、临床专家和审评专家，这样全新机制的药物能够满足中国的临床需求，要尽早知道它的作用机理和它的优势。”他的朋友对此印象深刻。

　　科学家做药物研发是埋头苦干、勤勤恳恳，他除此之外，还愿意走向社会，解释概念，来提前建立对产品的认知，有助于临床医生、审评员和患者对产品有更多了解。

　　“这是一个很好的科学概念，为什么别人没有做到，我们做到了？”陈力反问自己，这要看临床数据。2012年的夏天，为了尽快推进这个项目，陈力窝在办公室，把立项依据、产品特征、国内外医学研究进展、临床研究方案等核心文件写了出来，准备向药监局提交临床申请。

　　2013年，华领开始临床试验，并且已经从第一阶段的试验中获得积极结果，展示了GKA在健康中国志愿者和2型糖尿病患者中调节葡萄糖调控技术的强劲作用。Ib临床结果表明，GKA可以在24小时范围内有效控制血糖水平，改善中国II型糖尿病患者的β细胞功能。通过3个一期临床研究，华领验证了HMS5552对2型糖尿病患者体内受损的传感器葡萄糖激酶的有效调控机，在有效降糖的同时，低血糖风险很低，实现了在临床上“修复血糖传感器，重塑血糖稳态”的重要作用机理验证。

　　5年内，华领医药的HMS5552取得中美临床试验批件，完成4个临床Ⅰ期和临床Ⅱ期POC试验，并在2017年全球率先启动同类产品Ⅲ期临床试验和药品上市计划。

　　2018年5月4日，HMS5552（Dorzagliatin）的Ⅱ期临床研究结果在全球知名临床研究学术杂志《The Lancet Diabetes & Endocrinology》发表，这也是该刊物首次发布来自中国的2型糖尿病原创新药临床研究成果。

　　论文提到，HMS5552（Dorzagliatin）的Ⅱ期临床研究显示其在中国2型糖尿病患者中具有良好的血糖传感器调控功能，取得优异的血糖控制效果。同时，不增加低血糖、血脂异常、肝损伤和体重增加风险，并且未见胃肠道副作用，为未来Dorzagliatin单独治疗早期2型糖尿病患者研究及与现有药物（如二甲双胍）联合治疗提供进一步支持。目前，Dorzagliatin是全球首个进入Ⅲ期临床研究的葡萄糖激酶激活剂。

　　据了解，这一项目计划于2019年下半年发布Ⅲ期临床试验结果，在收到积极的数据后，计划在中国提交新药申请。

　　完成Ⅱ期临床研究的华领达到了在香港资本市场上市的条件。2018年9月，华领赴港上市敲锣。在完成香港上市路演后，陈力回美国专门看望Franz Matschinsky教授。教授把自己50年前发表的文章再次拿出来。“他是第一个发现葡萄糖激酶的人，我们那天挺高兴的，还开了一瓶红酒庆祝。”陈力回忆。

　　采访时，陈力说，自己更像一个开拓者。创立华领，成为一个企业家，如果不做创新，就不能称为企业家。“企业家和管理者一个最大的不同在于，企业家能够通过不断创新为社会创造新的价值，而不是维护现有的价值。”

　　尽管Dorzagliatin最开始的化合物不是他发现的，但是他从罗氏手中引入这个产品，并且结合传感器原理和HMS5552的临床前研究结果和特点转化为全新概念的产品。在他看来，这就是华领的价值。“不少公司把葡萄糖激酶激活剂作为一个降糖药来开发，而不是对一个传感器的修复，这是完全不一样的概念，因为传感器控制着人体血糖的升高和降低，只关注降糖就会引发患者的低血糖风险。所以，不同公司用了不同的理念，就走了两条不一样的路，不一样的临床研究实验设计，展现了不同的结果。”

　　据了解，目前市场上，糖尿病药物治疗产品发展历经了三代品种，第一代是胰岛素和二甲双呱，任何糖尿病患者都可以使用；第二代是靶向药物，如糖苷酶抑制剂，SU磺脲、格列奈和DPP4抑制剂，PPAR激动剂，以及GLP1受体激动剂和SGLT2阻断剂；而葡萄糖激酶激活剂是第三代，它是通过修复人体损伤的血糖控制核心功能蛋白葡萄糖激酶的传感器功能，与前两代产品不同的是，它有控制糖尿病进展和治疗糖尿病病根的潜力，但目前尚无产品上市。

　　糖尿病的高发病率与低致死率使患者数量持续快速增加。全世界4亿糖尿病患者，中国患者数量超过一亿，中国糖尿病发病率达到12%。即使在稳定用药情况下，2型糖尿病患者病情仍会不断进展，胰岛素抵抗不断加重，胰岛功能不断恶化，使糖尿病成为危害健康的隐形杀手。血糖控制不佳引起波动反弹，引发以心血管疾病为代表的各类糖尿病并发症，增加中风、心脏病以及肾、眼睛和外周神经损伤等并发症的风险。

　　全球销量最大的降糖药二甲双胍和赛诺菲的来得时，是北美和欧洲用于糖尿病治疗的常规药物，在中国，这些治疗手段仅能有效控制不足半数糖尿病患者的血糖。于是，陈力选择了一条更少人走的路，专注在血糖稳态控制理论上下功夫，把葡萄糖激酶激活剂的开发作为创新代糖尿病治疗领域的新抓手。

　　他认为自己是一个喜欢挑战的人。在罗氏实验室做科研的时候，他设想能否设计一个途径，用小分子阻断蛋白和蛋白质之间的作用，解决重大疾病，如自身免疫疾病的治疗问题，大家认为这是不可能的事情，最后，他们通过高通量技术找到了这种化合物，并通过结构生物学的手段应用核磁共振技术证明它的作用机理。由此，陈力后来成为了高通量技术部负责人，把高通量计算机辅助药物设计，药物合成和筛选有机地结合起来，成为现在新药研发成功的主流技术。

　　随后，他肩负重任回国建立罗氏中国研发中心，成为第一个把跨国药企研发中心建到上海的人。

　　“他身上有一股河南人的干劲，特别勇敢，从来没有害怕，想到事情就干！”他的朋友说。

■编辑 范晓艳