GV-971与阿尔茨海默病新药临床研究启示录（上）

撰文丨意药同萌 @玲珑翠

编审丨意药同萌 @江河

编辑丨同写意 @annie

每一个新发现、新方法的诞生，都是从一次次失败中汲取经验累积而成的。

在这其中，制药企业付出了巨大的代价，同时也做出了重要贡献，向多奈哌齐、美金刚、甘露寡糖二酸（GV-971）致敬！也向那些失败的探路者致敬！

本分析分为以下三个部分，将分期发出：

阿尔茨海默病新药临床研究启示录（一）：AD的诊断和干预前移、批准上市以及NDA阶段AD治疗药物临床研究

阿尔茨海默病新药临床研究启示录（二）：AD临床研究失败药物分析

阿尔茨海默病新药临床研究启示录（三）：仍在进行的AD药物临床研究、AD临床研究启示录

01）AD是一个连续变化的病理过程

目前，临床已经越来越认识到，在最初的认知症状出现前几十年，患者仍处于临床前阶段时，AD的病理生理变化就开始进展。

因此AD不应该被视为具有离散和明确的临床分期，而应该被视为一个连续变化的多层面过程[1]。

目前，针对AD的发病机制，依然是两个假说最为代表性：神经元外大量淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经元内异常过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。

迄今为止，针对Aβ淀粉样蛋白假说以及Tau蛋白假说的全部临床研究仍没有成功，对于这两个假说，越来越多的人持保留态度。

更多的AD病理假说出现如：下丘脑功能受损、葡萄糖代谢、胰岛素信号传导缺陷、慢性炎症反应、单胺信号通路紊乱和脑肠轴等等[1]。

AD的认知功能、行为表现、风险因素以及病理生理机制均呈多样性，存在神经病理异质性，可能对发现未来治疗该病的方法有重要意义。

02）评估AD病程的工具

2011年美国国立老化研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）在原有1984年诊断标准的基础上，修订了新的AD诊断指南，增加了MCI诊断标准。

使用“AD所致MCI”来表述痴呆前期AD，识别那些有症状但未达到痴呆且其潜在病理生理机制是AD的患者。

近年来，随着对AD病程和病因病机认识的深入，以及针对AD的药物研发几乎没有取得任何实质性的进展，越来越多的看法认为AD诊断和治疗需要前移，干预提前至AD前驱期（Prodromal AD）甚至AD临床前期（Preclinical AD）[2，3]。

以AD痴呆为治疗人群的疗效评估，临床终点应包括三个部分：认知、功能和整体。

尽管临床前AD的疾病模型和诊断仍没有更精确的办法，但越来越多的研究表明，在预测痴呆症的进展方面，认知评估可以像生物标志物一样敏感。

FDA于2018年2月发布了早期AD治疗药物研发指南《Early Alzheimer’s Disease：Developing Drugs for Treatment》，将支持极早期的疾病干预，并设置不同的指标及终点，为AD新药研发开辟了道路。

EMA也于2018年更新了研发指南《Guideline on the clinical investigation of medicines for the treatment of Alzheimer’s disease》。

AD可以导致一系列行为和认知症状的出现，即认知行为综合征，从而改变情绪、焦虑感、睡眠习惯和性格，包括工作、人际关系和社会关系，而这比记忆和思维症状更提前，更容易辨识。

主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）正成为AD一大热门研究领域。证据表明SCD人群可能处于AD临床前期，增加了日后认知下降及进展至AD痴呆的风险。

AD临床前期由于脑组织可能损伤轻微，有望为AD药物试验获得成功提供可能。众多公司放眼于该期，掀起了AD二级预防试验浪潮。

针对AD前驱期的药物研发，FDA鼓励采用多个神经心理学评估做为终点指标，可以相互验证，以增强单个量表评估的说服力。

AD临床前期则可以通过对各种生物标志物的改变来确定疗效，多个生物标记物的改变比单一生物标记物更有说服力。

尽管到目前为止，还没有一个针对早期AD的神经心理学评估方法和生物标记物得到FDA和EMA认可。

2018年6月AAIC建议AD应进行神经心理学评估，且至少包括学习和记忆两个认知域，以及执行功能、视觉空间功能和语言功能等。

MRI和CT有利于确定患者认知行为综合征的病因，如果不能明确病因，建议可行FDG-PET检查，其后可行脑脊液Aβ42、Tau蛋白/或磷酸化Tau蛋白检查，如果依然不能确定，可进行淀粉样变PET扫描。

03）AD药物分类及发展

AD药物可以简单分为三类：

改善病情药物（DMDs）：指通过干预导致神经元死亡的疾病过程、围绕AD发生发展的潜在病理生理机制、针对发病级联过程的多个靶点的药物研发。

例如分泌酶抑制剂，针对Aβ的主动或被动免疫，Aβ聚集抑制剂；针对tau异常磷酸化的多个靶点的药物开发；Aβ刺激神经元及胶质细胞产生的炎症反应过程的靶点等[4]。

迄今为止，靶向改善病情药物的研发全部失败。

改善认知症状药物：改善乙酰胆碱信号传导过程、改善细胞信号转导、促进神经再生的均属于此类。FDA已经批准了4个乙酰胆碱酯酶抑制剂以及一个FDC药物。

改善精神行为症状药物：针对精神、行为改变的治疗，如：激越、激惹、攻击、睡眠紊乱等。

抗氧化药物、抗炎药物、雌激素、降糖、降脂类药物等也备受关注。然而，针对AD的药物研发和临床试验尚未有真正的突破。

自2000年以来，已有近400种治疗阿尔茨海默氏症的药物进入人体试验阶段。但这些药物中，只有5种被FDA批准使用，且只能轻微缓解症状。

分别是1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的利凡斯的明、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的美金刚和2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。

其中有4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂，一个NMDA受体激动剂。本文重点分析美金刚和绿谷的GV-971的临床研究。

01）美金刚

研发公司：艾尔建

作用机理：NMDA受体激动剂

美金刚的关键临床研究有3项：MEM-MD-02、9605、9403。

MEM-MD-02研究是24周给药，采用加用策略（美金刚10mg Bid+多奈哌齐VS 安慰剂+多奈哌齐）。SIB评分和ADCS-ADL评分均有显著差异。

9605研究是28周给药，美金刚10mg Bid VS安慰剂对照，入选患者252例。LOCF分析集与OC分析集比较，OC分析集三个主要指标均有明显差异，LOCF除了CIBIC-plus外，ADCS-ADL和SIB均有显著差异。

9403研究是12周给药，美金刚10mg Qd VS安慰剂，入选166例。LOCF分析集与OC分析集三项主要指标均达显著差异。

02）GV-971（甘露寡糖二酸）

研发公司：绿谷

作用机理：多靶点

GV-971是一种海洋来源的寡糖药物，潜在的作用机理包括：抑制Aβ聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶点特性。

绿谷开展了GV-971项目2项Ⅲ期和两项Ⅰ期研究，其中有3个研究也在中国药物临床试验登记平台登记，但NCT01453569没有在国内登记。

两项临床Ⅲ期均采用ADAS-cog12为主要临床终点，次要终点指标包括：CIBIC-plus、NPI、ADCS-ADL，不同的是一个是AD，一个是轻到中度AD。

NCT01453569入选AD患者共255例，分为三组：GV-971 600mg和900mg以及安慰剂组，用药24周。

NCT02293915入选入选共818例轻度到中度AD患者，用药36周，此外，还采用了生物标记物，PET观察双侧颞顶皮质葡萄糖代谢。

NCT01453569研究结果显示：900mg组对ADAS-cog12的改善较600mg组更明显（-2.58 VS-1.39），600mg组与安慰剂相比没有显著差异。NPI问卷两组较安慰剂均没有明显改善。

NCT02293915研究结果显示：GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义（p<0.0001）。

亚组分析中，疾病严重程度偏重的患者（MMSE 11-14）改善明显，与安慰剂组相比，ADAS-cog12平均改善值为4.55。

但GV-971在次要疗效指标方面均没有显著差异：CIBIC-plus具有明显改善趋势（p=0.059）；对ADCS-ADL和NPI的改善无显著差异。

因此两个Ⅲ期临床研究结果均证实了GV-971可以改善认知，但对功能的改善还需要更多的研究证实。而日常功能的改善对患者和家庭都很重要，因为功能障碍会导致自主和独立能力的丧失，并且与生活质量相关。

当然，GV-971这个三期临床研究还有很多需要改进和解决的问题：

1. 生物标记物方面，仅有PET观察葡萄糖摄取一个次要终点指标，其他血液、脑脊液相关Aβ和Tau蛋白等都没有列入终点指标，也没有设立神经慢性炎症反应、肠道菌群对脑肠轴的影响等指标，无从判定其假定的多靶点等相关作用机制在人体的证据；

2. 神经心理学评估指标不够多，仅一个ADAS-Cog12有阳性差异，没法相互印证，证据的说服力不够，此外功能的评分没有做出差异。FDA最新的AD药物研发指南建议：尽量多的神经心理学评估和生物标记物检查，以相互印证，提高证据说服力；

3. 根据AD疾病发展的假设理论，认知曲线是在逐步下降，药物的反应应随着时间延长效果越明显，但GV-971是开始4周明显，之后降幅不大，而这也需要有理论解释。

附录：阿尔茨海默病常用量表汇总[5]

参考文献：

[1] Rudimar L.Frozza, Mychael V.Lourenco and Fernanda G.De Felice,Challenges for Alzheimer's Disease Therapy:Insights from Novel Mechanisms Beyond Memory Defects,Front.Neurosci.(2018)12:37.

[2] Maria Teresa Ferretti,Maria Florencia Iulita,et al.Sex differences in Alzheimer disease—the gateway to precision medicine.Nature reviews Neurology (2018)14,457-469.

[3] Jeffrey Cummings,et al.Clinical Trials for Disease-Modifying Therapies in Alzheimer’s Disease:A Primer,Lessons Learned,and a Blueprint for the Future.Journal of Alzheimer’s Disease(2018) 64,S3–S22. 

[4] Sandra Weintrauba,b,Maria C et al.CarrilloMeasuring cognition and function in the preclinical stage of Alzheimer’s disease.Alzheimer’s & Dementia:Translational Research&Clinical Interventions.2018 4:64–75.

[5] Philippe Robert,Steven Ferris,et al.Review of Alzheimer’s disease scales:is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?Robert et al.Alzheimer’s Research & Therapy 2010, 2:24.