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子号“免疫时间”
来源：免疫时间
导读
目前，免疫检查点抑制剂治疗已成为多种实体瘤的标准治疗方式，因其持久性、低毒性而广受人们的青睐。随着临床研究的不断深入，PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物相继被开发出来指导临床筛选免疫药物有效人群，这大大提高免疫药物的治疗效果。然而超进展作为肿瘤免疫治疗中不可忽视的现象，人们对其知之甚少。
2017年，StéphaneChampiat等人在Clinical Cancer Research上首次详细描述了超进展现象，发现在131名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，12（9%）例患者发生超进展。随后Lancet杂志发表评论，将超进展比作“阿喀琉斯之踵”，意即免疫治疗的唯一弱点。诚然，目前尚无标准的生物标志物指导免疫药物的超进展风险，这也为精准免疫的推行带来一片阴影。
超进展（Hyperprogression, HP）患者服药后并没有出现获益，反而提早出现疾病恶化。这并不是免疫治疗独有的现象，在化疗、放疗乃至于靶向药物治疗过程中，都有文章报道超进展现象的发生。只是在免疫药物使用过程中，超进展发生频率大大提高，值得引起人们的特别注意。
图1. 超进展现象图示
超进展现象的存在在一些对大型III期临床试验的结果中可见端倪，如在NSCLC中的Checkmate057实验，HNSCC中的Checkmate 141实验和尿路上皮癌中的Keynote045和IMvigor 211实验中，免疫治疗组和化疗组的生存曲线在治疗早期会出现交叉，这意味着免疫治疗组早期相对于化疗组有较高的疾病进展率和死亡率。随后，在2016年的ESMO会议上，J.Lahmar等人首次定义了超进展现象，超进展正式走入人们的视野。
图2. 生存曲线的交叉意味免疫治疗早期患者有较高的死亡率
目前，已报道的超进展现象普遍基于临床试验的回顾性研究或案例报道。不同癌种中，超进展发生频率不同，如黑色素瘤中有9%，HNSCC中有29%，尿路上皮癌中有25%等。但受限于统计人数，不同实验中该频率略有变化。今年9月份，一篇发表在JAMA Oncology的文章首次对肺癌患者超进展频率进行统计，同时，该实验也是入组人数最多的超进展相关实验，共纳入406名免疫治疗患者和59名化疗患者，主要终点为评估接受免疫治疗或化疗的患者的超进展发生率。
研究发现，免疫治疗组13.8%（n=56）的患者发生超进展现象，而4.7%（n=19）的患者发生了假进展。另一方面，化疗组仅有3（5.1%）名患者发生超进展。
图3. 案例：NSCLC患者服用PD-1抑制剂后发生超进展
进一步分析发现，免疫治疗6周内发生超进展的患者与疾病进展的患者相比，OS显著下降（mOS: 3.4m vs 6.2m，p=0.003），而化疗组超进展患者与疾病进展患者生存期没有统计学差异。
图4. 免疫治疗超进展患者生存期下降（上）化疗组无统计学差异（下）
关于超进展现象发生的机制，目前尚无定论。但鉴于超进展在多个癌种中的发生较为普遍，通过生物标志物提示临床患者超进展风险势在必行。现有的研究结果表示，人们可以根据相应的临床特征及基因信息判断患者的超进展风险。
超进展相关临床因素：
Champiat等研究人员发现，老年患者（≥65岁）服用免疫药物较年轻患者更易发生超进展（19% vs 5%，p=0.036）；
Saada-Bouzid等发表文章指出，局部复发患者服用免疫药物有较高比例的超进展现象的发生（90% vs 37%，p=0.008）；
在前面提到的JAMA Oncology文章中，研究人员也发现携带2个以上转移灶的患者相对来说有更高的超进展发生频率（62.5% vs 42.6%，p=0.006）。
图5. 老年患者服用免疫药物超进展发生频率较高，且生存期显著降低
超进展相关基因信息：
由于对超进展发生相关分子机制的认知缺失，相对应的生物标志物也缺乏统一标准。研究发现，MDM2/4基因扩增、EGFR和DNMT3A基因变异的患者服用免疫药物更容易发生超进展现象，TTF小于2个月。
在缺乏超进展风险评估的统一标准的前提下，临床上需要更加注重免疫治疗过程中对患者的监控与疗效评价，有效鉴别疾病进展、假进展与超进展。
为了区分不同的疾病进展情况，避免超进展反应对患者带来的伤害，今年10月份，曾首次报道超进展现象的StéphaneChampiat在Nature Reviews Clinical Oncology上提出，对即将服用免疫检查点抑制剂的患者提前通知超进展风险。另外，病人服用免疫药物后需在现有体系的基础上，完善疾病进展的监控和评价体系。若免疫检查点抑制剂用于一线治疗，需要在第6周和第10周分别进行CT检测评估TGR水平。若免疫检查点抑制剂用于二线及后线治疗，需要在服药前以及治疗第6周评估肿瘤动力学。如此，若发现肿瘤的加速生长，即可减少患者对免疫药物的暴露时间，争取降低患者的临床风险。
图6. 免疫治疗下的肿瘤进展监控与评估
小结
在免疫检查点抑制剂的临床应用越来越多的背景下，提升药物有效率、降低不良反应发生率，实现精准免疫的需求也愈发迫切。PD-L1表达水平、TMB等生物标志物的使用让免疫药物有效人群的筛选更加准确，而与之对应的则是超进展风险评估指标的缺失。幸运的是，多种超进展相关的因素发现，为避免超进展的发生提供了有力的支持。通过基因检测，筛选免疫药物有效人群的同时，检测患者是否带有超进展风险基因，并综合相应的临床因素，对患者进行超进展风险的全面评估，辅以治疗过程中的动态监控与疗效评价，这也许是当下实现精准免疫的有效举措。
参考文献
1.Stephane Champiat, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Patternof Progression in Cancer Patients Treated byAnti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res; 23(8), 2017.
2.Roberto Ferrara, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With AdvancedNon–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol. 4(11):1543-1552, 2018.
3.Shumei Kato, et al. Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res. 23(15): 4242–4250. 2017
4.Stephane Champiat, et al.Hyperprogressive disease:recognizing a novel pattern toimprove patient management. Nat Rev ClinOncol. 15(12):748-762. 2018.
5.Champiat, S. et al. Hyperprogressive disease is a newpattern of progression in cancer patients treated byanti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 23, 1920–1928. 2017.
6.Saâda-Bouzid, E. et al. Hyperprogression duringanti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrentand/or metastatic head and neck squamouscell carcinoma. Ann. Oncol. 28, 1605–1611. 2017