王 进 刘英链 周立峰
吉林省正和药业集团股份有限公司
吉林 通化 134001
摘 要：由于人工牛黄甲硝唑胶囊处方中的人工牛黄占比不足2%，使得人工牛黄与玉米淀粉不易混合均匀。现通过对人工牛黄与玉米淀粉采取的等量递增手工混合方法进行验证试验，确认物料混合的均匀程度。根据充填后胶囊的含量均匀度检测结果，确认了等量递增手工混合方式可确保人工牛黄与玉米淀粉基本混合均匀，保证了产品质量。
关键词：人工牛黄甲硝唑胶囊；等量递增；预混物料
0 引言
2015年版《中华人民共和国药典》四部规定：除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小于25 mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者，均应检查含量均匀度。在人工牛黄甲硝唑胶囊中，人工牛黄与玉米淀粉的混合粉含人工牛黄以胆红素（C32H26N4O6）计算，含量为0.072%～0.085%。然而，人工牛黄甲硝唑胶囊处方中的人工牛黄占比不足2%，人工牛黄需与玉米淀粉先采取等量递增手工混合的方式进行预混合后再与其他物料进行总混。因此，本试验主要通过对等量递增手工预混合配料过程进行验证，确保人工牛黄基本预混合均匀，并于胶囊充填后检测产品含量均匀度，以验证其混合的均匀程度。
1 工艺验证试验
1.1 等量递增手工预混合配料
人工牛黄与玉米淀粉的等量递增手工预混合配料如图1所示。
1.2 物料预混合过程
采用等量递增手工预混合方式混合人工牛黄与玉米淀粉，按图2分布位置投料：首先将7.2 kg的人工牛黄置于白钢槽的中间位置⑤，然后将7.2 kg的玉米淀粉置于人工牛黄的四周位置①、②、③、④，采用手工混合的方式进行预混合。从白钢槽的位置①向⑤由下至上、由后向前翻动，混合人工牛黄与玉米淀粉；再将白钢槽位置②的玉米淀粉与玉米淀粉和人工牛黄的混合粉混合，由下至上、由后至前翻动，目测混合均匀后将位置③、④的玉米淀粉分别继续与混合粉混合；再由左向右顺时针向前螺旋推进混合，再由右向左顺时针螺旋推进混合，反复操作。以上操作共混合7 min，然后向白钢槽中加入14.4 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重复操作，混合7 min；再向白钢槽中加入28.8 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重复操作，混合9 min。
1.3 内容物关键质量属性
预混合后的混合粉及充填后的胶囊内容物关键质量属性如表1所示。
1.4 取样时间
人工牛黄与玉米淀粉混合过程中的检测取样时间如表2所示。
1.5 取样位置
将混合粉平铺，使其铺满于白钢槽中，在图3标示的取样位置上每次分两层取样。取样高度：样品距离白钢槽底1/3（上层）和2/3（下层）处。
1.6 检测内容
按表2取样时间进行取样，检测混合粉性状，3个批次的混合粉分别在第三次混合7 min、8 min、9 min后取样检测其性状及人工牛黄以胆红素（C32H26N4O6）计的含量。
1.7 取样送检测试含量均匀度
胶囊充填后取样送检，测试人工牛黄甲硝唑胶囊含量均匀度。
2 等量递增手工混合配料工艺验证结果及分析
2.1 人工牛黄与玉米淀粉等量递增手工混合粉性状
可接受标准：本品为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
2.1.1 试验结果及分析
2.1.1.1 第一批
第一次混合3 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第一次混合5 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第一次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第一次混合3 min、5 min、7 min取到的样品进行对比观察：3 min时样品混合不均匀，混合5 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第一次混合5～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第二次混合3 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第二次混合5 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第二次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第二次混合3 min、5 min、7 min取到的样品进行对比观察：3 min时样品混合不均匀，混合5 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合5～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第三次混合5 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第三次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第三次混合9 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第三次混合5 min、7 min、9 min取到的样品进行对比观察：5 min时样品混合不均匀，混合7 min与混合9 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合7～9 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
根据第一批混合粉第一次、第二次、第三次混合后的3次取样性状结果，验证若缩短3次混合时间是否仍可以混合均匀，或在不缩短混合时间的情况下，确定合理的混合时间。
2.1.1.2 第二批
第一次混合4 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第一次混合5 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第一次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第一次混合4 min、5 min、7 min取到的样品进行对比观察：4 min时样品混合不均匀，混合5 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见：第一次混合5～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第二次混合4 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第二次混合6 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第二次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第二次混合4 min、6 min、7 min取到的样品进行对比观察：4 min时样品混合不均匀，混合6 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合6～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第三次混合6 min：有白点、白斑、白色条纹，色泽不均匀。
第三次混合8 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第三次混合9 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第三次混合6 min、8 min、9 min取到的样品进行对比观察：6 min时样品混合不均匀，混合8 min与混合9 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合8～9 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
由第二批混合粉与第一批混合粉混合3次取样后的性状结果可见，3次混合时间不得缩短。继续由第三批混合粉试验结果确定合理的混合时间。
2.1.1.3 第三批
第一次混合5 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第一次混合6 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第一次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第一次混合5 min、6 min、7 min取到的样品进行对比观察：混合5 min、6 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第一次混合5～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第二次混合5 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第二次混合6 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第二次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第二次混合5 min、6 min、7 min取到的样品进行对比观察：混合5 min、6 min与混合7 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第二次混合5～7 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
第三次混合7 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第三次混合8 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
第三次混合9 min：为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
将第三次混合7 min、8 min、9 min取到的样品进行对比观察：混合7 min、8 min与混合9 min后的样品性状接近，均为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。由此可见，第三次混合7～9 min可将玉米淀粉与人工牛黄混合均匀。
2.1.1.4 小结
由第三批混合粉与第二批混合粉3次取样后的性状观察结果可确认，第一次混合5～7 min、第二次混合5～7 min、第三次混合7～9 min可将人工牛黄与玉米淀粉混合均匀。
2.1.2 表格统计
以上分析结果用表格进行统计，如表3所示。
2.2 性状与人工牛黄胆红素含量标准
3个批次的混合粉分别在第三次混合7 min、8 min、9 min后取样检测其性状与人工牛黄以胆红素（C32H26N4O6）计的含量，可接受标准：
（1）为黄色粉末，无白点、白斑、白色条纹，色泽均匀、一致。
（2）含人工牛黄以胆红素（C32H26N4O6）计算，含量为0.072%～0.085%。
检测结果如表4所示。
根据表4所示的3批混合粉人工牛黄以胆红素（C32H26N4O6）计算的含量检测结果，可以确认3批人工牛黄混合粉基本混合均匀。
2.3 胶囊充填后的产品含量均匀度
标准规定：胶囊充填后的产品含量均匀度A+2.2S≤20.0（A为标示量与均值之差的绝对值，S为标准差）。
检测结果：（1）第一批：A+2.2S=18.5；（2）第二批：A+2.2S=19.3；（3）第三批：A+2.2S=19.2。
根据3批产品含量均匀度检测结果，可以验证采取等量递增手工混合的方式混合人工牛黄与玉米淀粉生产出的产品含量均匀度符合规定要求。
3 结语
根据本文试验采取的等量递增手工预混配料方法，可将人工牛黄与玉米淀粉混合均匀，产品含量均匀度符合规定要求，生产工艺稳定，有效验证了等量递增手工混合方式可确保人工牛黄与玉米淀粉基本混合均匀，保证了产品质量。
[参考文献]
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015.
[2] 何国强.制药工艺验证实施手册[M].北京：化学工业出版社，2012.[3] 张爱萍，孙咸泽.药品GMP实施指南：口服固体制剂[M].北京：中国医药科技出版社，2011.
[4] 药品生产质量管理规范（2010年修订）：卫生部第79号令[A].
作者1简介：
王进（1976—），女，吉林通化人，工程师
研究方向：
中药制剂的研发
作者2简介：
刘英链（1983—），男，吉林通化人，工程师
研究方向：
中药制剂的研发
作者3简介：
周立峰（1976—），男，吉林通化人，工程师
研究方向：
中药制剂的研发