【专家视角】—美国皮肤病学会《皮肤鳞状细胞癌的管理指南》解读

2017 年，美国皮肤病学会（American Academy of Dermatology，AAD）制定了最新版《皮肤鳞状细胞癌的管理指南》（以下简称AAD指南），以便临床医生更好理解和执行皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的规范化管理。AAD指南主要涉及皮肤鳞癌，不包括头颈部鳞癌和原位鳞癌（鲍温病），推荐了cSCC最优或最适的内外科治疗方案，同时对肿瘤活检技术、分级分期、随访以及预防复发等方面都提出了最优建议。此外，AAD 指南并未详细介绍 cSCC 远处转移患者的放化疗方案，但针对该类患者的管理，指南强烈推荐了多学科综合治疗（multidisciplinary treatment，MDT）和管理，包含外科、内科、皮肤科、放射科、整形外科等。

AAD 指南系统检索了1120篇发表于PubMed和 The Cochrane Liberary 的cSCC相关临床英文文献，检索时限为1960 年1月到2016 年 8月。依据采用三分法对不同的研究方法（随机对照研究、病例-对照研究、前瞻性/回顾性队列研究等）证据的等级进行评估：Ⅰ级：以患者为中心的高质量证据（如衡量患者疗效或预后的证据：包括发病率、死亡率、症状缓解、治疗成本的降低和生活质量等）；Ⅱ级：以患者为中心的有限质量证据；Ⅲ级：其他证据，包括指南共识、推荐方案、病例报道或以疾病为导向的证据（如间接证据、生理、能或不能反映患者疗效改善的替代终点）。AAD指南中临床推荐级别源于最佳可用的证据等级（临床推荐级别 A：基于以患者为中心的高质量和一致性证据推荐；B：基于以患者为中心的一般质量和非一致性证据推荐；C：基于共识、观点、病例研究或疾病导向的证据推荐）。

cSCC 在非黑素瘤性皮肤肿瘤中的发病率仅次于基底细胞癌（basal cell carcinoma, BCC）。近年来，其发病率在全球范围内呈逐年递增趋势。在美国，男性cSCC终身发病风险为 9%～14%，女性为4%～9%，每年新发患者预测约 200000～400000 人，相关死亡人数超3000 人。

相较于免疫抑制等其他危险因素，累积的日光照射（特别是童年和青年时期）是cSCC 发病率升高的最重要危险因素，且有研究表明，肤色深浅与皮肤癌发生率呈反比关系（白种人最高、亚洲黄种人次之、黑种人最低），因此 cSCC 好发于白种人群的日光暴露部位（头、颈和手背部等）。同时，AAD 指南指出，有色人种应警惕非日光暴露部位和慢性炎症部位发生 cSCC 的风险。

既AJCC（American Joint Committee on Cancer）和 NCCN（American Joint Committee on Cancer）指南为cSCC临床治疗方法的选择提供了大量循证医学证据。在此基础上，新版 AAD 指南讨论了预期生命有限的cSCC患者诊疗方案的选择和制定。诚然，健康有活力的非老年cSCC患者必然选择既能治愈疾病又能提高生活质量的治疗方法；而对于任何年龄段合并重大内科并发症的cSCC 患者，一个远期疗效虽不高但能有效提高生活质量的治疗方法也是最适选择；甚至在有些情况下，经临床医生仔细斟酌后，cSCC 患者可能会选择单纯随访而非治疗。综上所述，AAD 指南在重申当前常规治疗的基础上，特别强调了一些尚未被广泛认可或循证医学证据不足的备选治疗方法和预防措施。因此，深入了解可用的 cSCC 综合治疗方案以及每种治疗方法所依据的循证医学证据对制定患者最适的个体化方案至关重要。

AAD指南推荐：① cSCC分类引用 NCCN 的肿瘤分类方法，以指导临床治疗；② cSCC 分期参考 BWH 分期系统，以获得更精准的预后评估。

NCCN 中 cSCC分类系统已相对成熟，可有效指导临床治疗，但目前为止尚无普遍认可的分期系统。2010 年 AJCC 第七版手册首次依据 cSCC 肿瘤最大径>2 cm、周围神经浸润、低分化或未分化等危险因素来进行cSCC 分期，但多个研究评估后一致认为其不能精准提示预后，且缺乏差异性（不同肿瘤分型间的结局差异）、同质性（相同型别肿瘤结局相似）和单一性（结局与分型一致相关，随着分型的升高，结局变差）。在该分期中，大多数cSCC的不良结局出现在T2期而非T3、T4期，且T2期内危险因素的数量直接影响了预后，导致T2期内不同cSCC预后差别较大。第八版AJCC分期虽在此基础上做了改进，但其主要适用于头颈部鳞癌而非皮肤鳞癌。因此，有必要以更为精确的cSCC分期作为预后评估标准。2013 年，布列根和妇女医院（Brigham and Women＇s Hospital，BWH）的研究小组以 4 个临床和病理危险因素为基础，提出了新的cSCC分期系统，这些危险因素包括：①肿瘤直径≥2cm；②组织学低分化；③周围神经浸润；④肿瘤侵犯超过皮下脂肪层（骨浸润除外）。该分期将肿瘤分为T1期（0个危险因素）、T2a期（1个危险因素）、T2b期（2～3 个危险因素）和 T3期（4个或骨浸润）。AAD指南认为BWH分期虽不像AJCC分期解决了区域淋巴或远处转移的分类问题，但它对cSCC的预后判断有更精准的指导作用。

cSCC疑似皮损的活检推荐策略：① cSCC疑似皮损的活检方法有穿刺活检、切取活检和切除活检，活检方式的选择取决于疑似皮损的特点（形态和位置等）和医生的临床判断。②活检的大小和深度应符合提供的临床信息，并满足病理报告要素的提取，以便准确诊断和指导治疗。③若最初的活检标本不足以进行准确诊断，可考虑重复活检。

目前尚未有文献报道cSCC皮损活检取材的最佳方法。鉴于BCC和cSCC的深度和解剖分布相似，AAD指南认为，BCC活检方式的研究结果也可能适于cSCC。具体而言，绝大多数cSCC皮损采用穿刺或切取活检即可获得足够的组织学信息。但若怀疑肿瘤复发、深度浸润或有其他侵袭特征时，则可能需要更广泛的切除活检或多次活检。另外，活检方式的选择需要综合考虑患者的需求和医生的操作偏好，以最大程度减轻损伤。

cSCC的诊断可分为临床诊断和病理诊断，前者是基于临床信息的整合做出的推测性诊断，后者是基于组织病理学的精确诊断（金标准）。但精确的病理诊断也依赖于临床信息的采集，包括如人口统计学资料、临床表现和病史（表1）。病理活检除了提供疾病的诊断，还需包含分化程度、组织分型和侵袭程度等要点（表1）。AAD指南特别强调了cSCC患者临床信息的全面采集（临床医生）和组织病理学的详细描述（病理专科医生），这些信息有助于cSCC的分级和分期，对其临床治疗和预后评估有关键的指导意义，是患者个体化管理的重要基石。

表 1 AAD 指南推荐的患者临床信息采集和病理报告要点

cSCC 手术治疗的推荐策略：①强烈推荐考虑了复发率、功能保留、患者预期和潜在不良反应的综合治疗方案（ 推荐等级： A 级； 证据等级：Ⅱ级）；②对低危型的初发cSCC 可考虑刮除术和电干燥疗法，但头皮、腋窝等毛发覆盖部位需排除在外（推荐等级：B级；证据等级：Ⅱ、Ⅲ级）；③对于低危型的原发cSCC，推荐行标准切除术，切除范围为皮损边缘4 mm～6 mm，深度至皮下脂肪组织，且需行边缘的组织学评估（推荐等级：B级；证据等级：Ⅱ级）；④某些高危型 cSCC可选择性考虑标准切除，但在没有完整边缘评估的情况下需慎重使用该治疗（推荐等级：B 级；证据等级：Ⅱ级）；⑤高危型 cSCC 推荐莫氏手术（推荐等级：B 级；证据等级：Ⅱ、Ⅲ级）；

目前，手术仍是cSCC的首选治疗方法，包括外科标准切除、刮除术和电干燥法（curettage and electrodesiccation， C&E）及莫氏手术（Mohs micrographic surgery，MMS）。

cSCC的临床特点是在可见的皮损边缘外有呈不对称延伸的亚临床皮损，因此手术切除肿瘤的同时需连同边缘红斑和周围看似正常的皮肤一同切除，切除范围大小视皮损严重程度而定。基于专家共识和有限的循证医学证据，AAD指南建议低危型cSCC可选择标准切除，切除范围为皮损边缘4 mm～6 mm的“正常”皮肤，以达到 95% 或以上的清除率，切除应深至皮下脂肪组织，并对边缘行组织学评估；而对于高危型的cSCC，皮损边缘的切除范围尚无定论，若选择标准切除，应对切除边缘做完整的组织学评估以确保清除率，一般临床上多选择 MMS 而非标准切除。

MMS 是高危型cSCC手术治疗的首选方式，其优势在于精确切除确实含有肿瘤的皮损边缘而无需预防性扩切，能更大程度保留正常组织。同时，相较于其他手术方式，有文献报道 MMS的5年复发率最低。然而，AAD指南指出MMS也有局限性：一方面冰冻切片上难以观察到肿瘤侵袭性生长的病理模式，因此可能会限制手术的实施；另一方面，MMS术中的组织块不能用于分子检测或进一步评估风险和其他特征，因此AAD指南建议在不影响 MMS 完整性的前提下，在术前或术中观察并记录cSCC高危因素和特征以便评估预后和指导术后管理。

C&E治疗的疗效高度依赖于操作者，现有证据表明其可应用于低危型初发cSCC的治疗。值得注意的是，AAD指南强调毛发覆盖末端部位（头皮、腋窝等）不宜采用C&E治疗。

大多数cSCC经手术治疗后可痊愈，但也有部分患者（特别是免疫功能不全患者）会出现局部复发、周围神经浸润、区域淋巴结或远隔转移等情况。但迄今为止，cSCC手术干预的相关循证医学证据薄弱，缺乏前瞻性临床试验证据，AAD指南推荐建议主要基于头颈部鳞癌的回顾性研究、共识或专家推荐。因此，临床选择最适治疗方案时，不宜简单依照AAD指南推荐实施单种手术治疗，而应在综合考虑复发率、功能保留、患者预期和潜在副反应的基础上制定患者个体化的综合治疗方案。

cSCC非手术治疗的推荐策略：①若低危型cSCC 患者不能或不愿手术治疗, 可选择放射治疗（如浅表放射治疗、近距离放射治疗、外部电子束治疗和其他传统的放射治疗形式），但治愈率可能相对较低（推荐等级：B、C 级；证据等级：Ⅱ、Ⅲ级）；②其他有效的治疗方法不能实行时，低危型cSCC也可考虑冷冻疗法（推荐等级：B 级；证据等级：Ⅱ级）；③依据现有循证医学证据，不推荐单独使用局部治疗（咪喹莫特或 5-氟尿嘧啶）或光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）（推荐等级：C 级；证据等级：Ⅲ级）；④目前缺乏足够的证据评价激光治疗和电子表面近距离放射治疗疗效（推荐等级：C 级；证据等级：Ⅲ级）

cSCC治疗一般首选手术，特别对有潜在复发和转移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手术，也可选择非手术治疗。但需注意的是，其疗效可能相对较差。非手术治疗包括 PDT、局部疗法、放射疗法、冷冻疗法和激光治疗，详述如下。

PDT是一种应用光敏剂和光源的药物-医疗器械联合的新疗法，经典方法为先涂抹光敏剂，主要有5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）和氨基乙酰丙酸甲酯（methylamino-levulinate，MAL），避光封包一至数小时，弃去多余药物后给予光照（红光或蓝光）。但现有证据仍不足以支持 PDT疗法，仅有少数病例报道应用刮除术和手术治疗高危 cSCC 同时可辅以 PDT，且 PDT在联合治疗中的具体作用仍不确定。但有研究报道了个别高分化 cSCC在 PDT 治疗后反而恶化的案例。因此 AAD 指南不推荐单独使用 PDT进行治疗。