牵手医届大咖
聚焦学术前沿
请关注医药经济报
子号“免疫时间”
来源：免疫时间
艾伯维(AbbVie)和强生 (Johnson & Johnson)的BTK拳头产品Imbruvica（伊布替尼、依鲁替尼、亿珂）已经获批治疗六种疾病领域的9个适应症，但胰腺癌恐怕不会是第七种。
近日，AbbVie更新了转移性胰腺癌的RESOLVE (PCYC-1137)研究的最新结果，数据显示，研究结果未能到达主要终点，相比安慰剂对照组未能改善患者的PFS和OS。此前，业内对于BTK抑制剂在实体瘤领域的进展颇为关注，伊布替尼胰腺癌临床试验折戟，令行业对细分市场不无担忧。
巨大需求亟待满足
血液肿瘤是威胁人类健康与生存的恶性肿瘤，已知的血液肿瘤包括40多种白血病、50多种淋巴瘤和多种骨髓瘤。随着新药研发与临床探索不断提速，包括BTK抑制剂、PD-1单抗等创新药物的开发与应用，为诸如淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者带来了希望。
众所周知，艾伯维在2015年通过收购Pharmacyclics,获得了伊布替尼在美国市场的商业化权利,强生则拥有该药在全球其他国家的商业化权利，围绕血液肿瘤和实体瘤，两家公司开展了积极的开发合作。
作为重磅品种，2016年伊布替尼在两家公司销售收入总计达到30.83亿美元，2017年为44.66亿美元，而就在强生刚刚发布的2018年财报显示，2018年Imbruvica获得26.15亿美元的收入，业界对艾伯维美国市场的销售数据则颇为期待。
然而，理想永远比现实完美。RESOLVE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，分析伊布替尼+白蛋白紫杉醇+吉西他滨（n=211）对比安慰剂+白蛋白紫杉醇+吉西他滨（n=213）一线治疗，结果两组数据并未显示出统计学差异，没有达到临床终点。
事实上，转移性胰腺癌是最具侵袭性和致命性的癌症类型之一，5年生存率低于5%，当前临床治疗主要采用化疗。巨大的未被满足的临床需求，也是众多企业布局这一适应症领域的重要原因。
BTK在BCR信号通路具有重要作用，因此是B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点。伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，在众多血液肿瘤中已经验证了卓越了疗效，业内人士指出，BTK抑制剂在实体瘤领域的科学研究探索和生物学基础依然有待进一步扎实。
实体瘤“兵家必争”
除了伊布替尼，阿斯利康（AZ）的BTK抑制剂Calquence（Acalabrutinib）于2017年10月31日正式获得FDA批准，适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者；此外，百济神州、礼来、吉利德、BMS等公司的品种也在临床试验过程当中。
其中，进展最快的百济神州已经踢出产品上市的“临门一脚”。2019年1月14日，百济神州宣布美国FDA授予其在研BTK抑制剂Zanubrutinib突破性疗法认定(Breakthrough Therapy designation)，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者，这也符合内业对该药“Best-in-class”的预期判断。
显然，围绕罕见人群、小瘤肿、安全性疗效性更优的适应症，是快速推进和实现产品上市的典型策略，BTK抑制剂沿循血液肿瘤开展申报，显然有利于获得更加积极和高效的审评结果；但是，以肺癌、肝癌、胃癌等为代表的实体瘤大癌种，恰恰是“兵家必争之地”，PD-1重磅药物Keytruda正因为拥有肺癌一线治疗标签，实现了对“Opdivo”的弯道超车。
一旦完成产品上市的阶段性使命，BTK抑制剂围绕实体瘤大癌种的单药或联合治疗适应症拓展定将硝烟弥漫。
Clinicaltrials.gov数据显示，伊布替尼开展的临床试验超过130项，适应症方向不仅包括血液肿瘤，还涉及肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃食管癌、头颈鳞癌等多个实体瘤；Calquence（Acalabrutinib）相比于伊布替尼，药物选择性更高、副作用更低，也陆续布局卵巢癌、头颈鳞癌、胰腺癌等实体瘤瘤种。
或出于谨慎，或出于战略，百济神州的BTK抑制剂品种Zanubrutinib的临床项目包括单药对比伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的“头对头”试验，与苯达莫司汀及利妥昔单抗对比治疗处治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤临床试验，与GAZYVA奥比妥珠单抗联用治疗滤泡淋巴瘤患者的临床试验等，暂没有布局实体瘤适应症的临床开发。从BTK抑制剂在实体瘤领域临床研究的进展和试验结果来看，这种谨慎或许是必要的。
编辑：罗晶