【中国中医药报】真实世界研究助力中成药上市后再评价

中成药行业正处于前所未有之大变革之中。

由于历史原因，我国中成药行业长期无序发展，导致行业整体水平低、产品竞争力差、国际市场份额小。中国工程院院士、中央文史馆馆员王永炎将之概括为“多、小、散、乱、全”。目前我国中成药品种近9千种，批号近6万个，生产厂家近4千家，行业集中度低，此谓之“多”；行业集中度低，则无法孕育大企业，也无法研发大品种，此谓之“小”；众多小企业各自为战，难以形成合力，此谓之“散”；企业和产品过多，良莠不齐，监管难度大，此谓之“乱”；企业产品种类多，低水平重复，产品缺少深入研发，此谓之“全”。多、小、散、乱、全，互为因果，形成恶性循环，严重制约了行业发展。

打破恶性循环，在供给侧结构性改革的推动下，制药企业的并购重组正如火如荼地进行。这是一场极为惨烈的竞争，参照欧美，我国中成药的市场集中度或须提高4～5倍，至少过半企业须以各种方式离场。而要在这场竞争中胜出，培育细分市场首选的过硬品种是必然选择。

信息革命推平了世界，导致产品在全球范围内的充分竞争。以往靠着满足区域内医疗需求而勉强苟活的制药企业，不得不面对来自全国乃至全球的激烈竞争。这是普通品种生存下去的巨大挑战，却也是好的品种做大做强的重大机遇。在这一背景下，企业必须摈弃“全”的思维，筛选出研究基础好、市场潜力大的品种，重点投入、深度研发，将之培育成细分市场的首选品种。

这需要设计严谨、实施严格、结果可信的上市后临床再评价研究，需要经得起考验的再评价循证证据；毫无疑问，真实世界证据是重要的组成部分。

美国食品和药品监督管理局（FDA）在《新英格兰医学杂志》上刊文指出：“真实世界证据与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境，即真实世界研究的数据来源于医疗机构、家庭和社区，而非存在诸多严格限制的科研场所。”从这一角度来看，中成药临床研究的需求与真实世界证据的特点完美契合。正常情况下，中成药上市前都要开展严格的随机对照试验（RCT），以明确其效力。但是，由于RCT在“严格限制的科研场所”开展，其结果并不一定适用于“医疗机构、家庭和社区”等真实的医疗环境。因此上市后研究以真实世界研究为主。

真实世界证据的价值体现在中药上市后再评价的方方面面，但在明确药物临床定位、完善安全性信息、确定临床剂量、开展药物经济学研究方面其价值更加突出。

临床定位宽泛是中成药的普遍问题，一方面导致中成药同类药物众多，缺少差异竞争，一方面导致中成药疗效不突出，对临床决策的支撑不足，也有可能因此引入安全性风险，导致不良反应增加。中医药的特点是从临床中来，到临床中去，临床实际应用的数据是中成药临床精准定位的最根本依据。

美国国会通过的《21世纪治疗法案》中明确指出真实世界证据可用于扩展已获批药物的适应症，但因观察性研究无法消除未知混杂因素的影响，且常采用回顾性数据收集策略，容易产生偏倚，故在判断有效性时应慎重。实践中，常可通过真实世界研究发现临床定位线索，再通过RCT进一步确证。

以治疗心脑血管疾病的活血化瘀类中成药为例，种类繁多，上百种中成药功能主治基本类似，同质化现象十分严重。

开展真实世界大样本观察性研究发现，某品种在临床中既用于脑血管病，也用于心血管病，但都只用于病程中的某个阶段；进一步研究发现，两种疾病的病程发展过程中该阶段的病理环节相同；这种既符合现代医学理论又与中医药学异病同治理论相一致的结果成为品种临床定位的重要线索，于是品种拥有了十分鲜明的产品特色，从众多竞品中脱颖而出。又比如真实世界的大样本观察性数据分析发现，使用某品种的冠心病患者中有相当比例合并抑郁症，而真实世界有效性研究也提示，与同类药物相比，该药对于冠心病合并抑郁症的患者疗效更优；分析处方发现，该品种除活血化瘀之处，其组方也符合中医药学疏肝解郁的治疗大法，因此临床定位于治疗冠心病的同时改善冠心病患者的不良情绪，也实现了差异化竞争。

中成药说明书普遍简单，其中“不良反应”、“禁忌”、“注意事项”、“药物相互作用”项下常因缺乏研究而标为“尚不明确”，这给临床应用造成困扰，也成了中成药纳入医保、基药，或进入国际市场的绊脚石。中成药上市前的研究，由于样本量小、研究周期短、研究对象单一、合并疾病和合并用药严格限制、用法用量规范，一般只能收集到较少的安全性信息，对药品说明书的支撑不足。中成药在真实情况下和广泛人群中应用的安全性，只能通过真实世界研究来获得。

近年来，行业开展了数十个中成药的真实世界安全性研究，通过登记注册式医院集中监测前瞻性收集安全性数据，并分析国家药品不良反应监测中心自发呈报系统的回顾性数据，将主动监测和被动监测结合起来，为产品说明书安全性信息的完善提供了大量翔实数据。

药品说明书对剂量的规定一般来源于新药的临床试验，而新药临床试验采取的剂量主要依据动物实验。一方面实验动物与人在生物学上就存在较大差异，另一方面不同人群、不同疾病用药剂量也可能不同，因此有时候说明书的剂量与临床实际剂量并不完全吻合。通过真实世界研究，发现中成药临床实际剂量使用的规律，并谨慎、恰当地评价其合理性，对于指导临床医生合理用药，从而提高疗效和减少安全性风险意义重大。

比如某中药注射剂品种规定了成人剂量和以公斤体重计的儿童用药剂量，但开展真实世界医疗电子数据分析时发现成人临床实际用药剂量低于说明书推荐剂量；在对儿童体重与实际用药剂量的研究中发现，儿童用药剂量也低于说明书推荐剂量。于是该药基于真实世界数据，构建了儿童用药的体重-剂量曲线，开展了基于疗效和安全性的受益-风险评估，为明确该药临床用药剂量提供了扎实的数据基础。

以往的药物经济学评价数据多来自于新药研发时的RCT。如前所述，其结果内部真实性较高，但外推性一般，药物在临床实际中的治疗效果可能并没有新药临床试验中所证实的效力那么高。真实世界的研究往往不是效力的研究，但是能反应药物临床效果、效用或效益，是药物经济学真正关注的结局。

药物经济学的成本包括了直接成本、间接成本和隐性成本，RCT基本上只能收集到直接医疗成本，而直接非医疗成本、间接成本、隐性成本都或多或少与真实用药情况下的患者群体特点相关，往往都需要通过真实世界研究来获得。因此在真实世界研究中开展药物经济学评价更贴近临床实际，对于医保、基药而言其循证证据更有价值。

总之，打破中成药行业“多、小、散、乱、全”格局，培育具有市场竞争力的中成药大品种，真实世界研究将起到巨大的推动作用。中医药行业对于真实世界研究的探索早已有之，推荐中国中医科学院中医临床基础医学研究所谢雁鸣首席研究员等主编、人民卫生出版社出版的《中医药大数据与真实世界》一书。该书系统介绍了在大数据的时代背景下开展中医药真实世界研究的理论、方法、技术，并附有大量实例，可为相关研究提供借鉴。

（作者谢雁鸣、王志飞单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所）

《中国中医药报》中药产业周刊