正确处理不良反应是成功治疗
耐药结核病的保证
范 琳
作者单位：200433 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心 上海市结核病（肺）重点实验室
通信作者：范琳，Email：fanlinsj@163.com
患者在化学治疗中发生了与用药目的无关的不良反应，就是药品不良反应。最新WHO报道全球有60万例新发的耐利福平结核病（rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB）患者，其中包括49万例耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）患者，这些患者的47%都集中在印度、中国和俄罗斯联邦。2016年RR-TB与MDR-TB患者中死亡约24万例。耐药结核病由于治疗周期长、联合用药品种多，不良反应发生率高。药物不良反应给患者在漫长的抗结核药物治疗过程中增加了艰辛及难度，如果处理不合理，则可能增加化学治疗的中断率和降低治疗的成功率，十分不利于患者的预后。因此，正确、合理地处理耐药结核病患者中发生的药物不良反应，是治疗成功的前提及保证。
耐药结核病患者化疗过程中发生不良反应的研究现状
耐药结核病在治疗过程中可发生各种药物不良反应，包括消化系统、神经系统、心血管系统、血液系统、内分泌及代谢系统、肾脏功能及电解质异常等，发生率高于普通结核病，据文献报道约为80%～90%。荷兰的一项研究指出，耐药结核病患者在治疗过程中可发生18种不良反应，要进行常规监测并将不良反应的严重程度分为轻、中、重三组，中度及重度的患者将面临药物的减量或停药的可能。一项印度的调查指出，耐药结核病患者的不良反应发生率高达81.60%，轻、中、重度不良反应的发生率分别为63.58%、18.46%及17.94%。药物不良反应的发生与患者治疗中途停药、停止治疗等密切相关。中国的一项队列研究调查了751例MDR-TB患者，结果显示有90.1%的患者在治疗中发生了至少一种不良反应，有55.2%的患者更换了治疗方案，6.8%的患者由于不良反应的发生被迫终止治疗。其他研究结果与上述类似，不良反应的发生率为83%，不良反应的发生与不良的治疗预后具有相关性。由此看来，耐药结核病患者在长期的治疗中药物不良反应的发生是造成治疗中断、影响治疗转归的主要因素。药物不良反应的正确判断、合理处理则成为改善疗效的关键。
需要正确处理药物不良反应
在耐药结核病的治疗过程中，患者出现不适症状，首先应该判断是否是由药物引起的，正确的判断需要详细的问诊、体检及相关的实验室检查。假若明确患者出现的不适症状是药物不良反应引起的，则需要进一步明确与哪一个药物有关。每种不良反应的处理方法不同，根据现有的研究及临床经验，部分患者不良反应发生后不需要停药、减量或中断，部分患者药物不良反应发生后停药与否需要按照不良反应的严重程度而定。一般来说，轻度不良反应均无需停药，但要严密观察症状的变化，若症状持续进展、加重，除了考虑判断与之有关的药物种类，还需要进一步考虑执行对该药减量、甚至停药的处理措施。比如：药物性肝损伤，当谷氨酸氨基转移酶等指标升高但小于正常值的2倍时，则不需要停药，继续观察肝功能指标的变化；药物性皮疹，假若发生皮疹的面积较局限、患者能够忍受、进行对症治疗后症状能缓解，也无需停药；吡嗪酰胺引起的患者高尿酸血症，大多数患者也无需停药。因此，正确地把握停药指征十分关键。抗结核化疗过程中，处理全身各个系统发生不良反应除了需要停药与否的正确判断外，还需要合理、有效地对各个系统发生的不良反应进行综合治疗。
为了确保对药物不良反应进行合理、正确的处理，应认真学习并参考已经发表的国内的共识及指南，如《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》、《耐药结核病化学治疗指南（2015年）》等内容。以肖和平教授为首的《中国防痨杂志》编委会，通过组织专题学术会议、汇集专家经验与智慧，针对耐药结核病化疗过程中药物不良反应处理的专家共识也即将发布，值得大家关注与学习。
正确处理药物不良反应的基本原则
耐药结核病化疗过程中药物不良反应的处理原则目前尚缺乏统一的标准。为了最大化地提高患者对抗结核药物治疗的依从性，进行合理的不良反应治疗应遵守如下基本原则：（1）根据患者的症状、体征及实验室检测结果，客观、正确地判断药物不良反应的严重程度。判断为严重不良反应者，应立即停用可疑药物，同时给予及时的处理，防止症状进一步加重；部分轻度的不良反应无需停药，但需要给予对症治疗。（2）对药物不良反应的常见项目进行常规监测，包括肝肾功能、血糖、血常规、视力、听力、心电图、临床相关的症状等。（3）在处理复杂的药物不良反应时，应尽快联合相关专科医师进行多学科诊治，当患者并发糖尿病、病毒性肝炎、肾功能衰竭等与用药具有密切相关的并发疾病与并发症时，更加需要开展多学科参与的协同治疗。
关注建立健全药物不良反应监测体系
临床医师除了需要熟悉抗结核药物不良反应的种类之外，在治疗过程中还需要建立健全成熟的不良反应监测体系，包括视力、听力、肝肾功能、血常规、尿常规等常规检测的时间节点，若发生异常进行临床处理后随访检测的时间节点等。建立成熟和可靠的监测方法，则能有利于尽早发现不良反应、尽早干预、减少停药率及减少严重不良反应的发生率。对于高危人群，注意增加监测的时间节点，比如：加替沙星容易诱导血糖异常，方案中使用该药时空腹血糖的变化应列为重点监测；“大三阳”等乙型肝炎病毒阳性的病毒携带者或乙型肝炎患者、肝移植术后、长期饮酒的特殊人群等易发生药物性肝损伤的高危人群，肝功能监测频率应适当增加。一旦发生了药物不良反应，更加需要根据严重程度严密监控不良反应的变化趋势。
关注药物之间的相互作用
抗结核药物治疗方案至少联合使用5～6种药物，还有并发糖尿病、甲状腺功能亢进、心血管疾病等的相应用药。因此，药物之间潜在的相互作用需要引起充分的注意，比如：利福霉素类药物具有诱导肝药酶的活性作用，若与抗凝药物、HIV抗逆转录病毒药、抗精神病药物、降糖降脂药物等合用，均可能影响以上药物的药效学作用；制酸剂的使用可能影响喹诺酮类药物的吸收；氨基糖苷类注射剂抗结核药物在使用时要特别注意，其与二性霉素B、万古霉素、头孢霉素、顺铂及袢利尿剂合用时，由于两类药物均具有类似的不良反应，容易诱发耳毒性、肾毒性及神经阻滞作用。再比如，MDR-TB化疗方案中常用的莫西沙星、克拉霉素均具有潜在的延长QT间期的作用，两药合用时需要格外警惕患者心电图的变化，尤其是老年患者。因此，了解抗结核药物与其他类型药物之间、抗结核药物之间不良反应发生的叠加或相互作用，则能有效地规避不良反应的发生。
总之，耐药结核病治疗过程中的药物不良反应发生率高，在长期的疗程中需要加强对耐药结核病患者发生药物不良反应的管理，对患者及时进行监测，以便早期发现及合理处理，是提高耐药结核病患者治疗成功率的重要保障及前提。