枸橼酸托法替布/枸橼酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由辉瑞研发的针对JAK3及JAK1的口服抑制剂，是FDA批准的首个治疗类风湿关节炎（RA）的口服JAK药物，最早于2012/11/6获得FDA批准。有人认为该药比肩"药王"修美乐（阿达木单抗），其2018年销售额为17.74亿美元。
Xeljanz历年销售额（来源：医药魔方NextPharma）
不过近日辉瑞公布了一项FDA要求的药品上市后研究A3921133的初步数据，按照风湿病学数据安全监测委员会的意思，辉瑞拟将每日两次服用10mg剂量的患者转移到每日两次服用5mg的较低剂量。
上市后研究A3921133是一项持续、开放标签、终点驱动的研究，评估两种剂量的tofacitinib与对照组肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的安全性，旨在评估心血管（CV）事件的风险。
据clinicaltrials.gov网站披露，该研究已经针对4400名年满50岁、服用过稳定剂量的免疫抑制剂甲氨蝶呤、且至少有一个心血管危险因素的RA患者。试验分为3组：治疗组1接受每天两次服用5mg剂量的tofacitinib；治疗组2接受每天两次服用10mg剂量的tofacitinib；对照组接受TNF抑制剂（阿达木单抗或依那西普）治疗。
数据和安全监察委员会（DSMB）表示，与接受过TNF抑制剂治疗的患者相比，接受10mg剂量tofacitinib的患者在肺栓塞发生率方面具有显著的统计学和临床差异；与TNFi组相比，接受每日两次5mg剂量的tofacitinib风险-效益曲线相对平衡。
辉瑞表示，这项研究中使用较高剂量tofacitinib的结果尚未见于其他RA临床试验或上市后安全性数据的常规监测，包括FDA不良事件报告系统的统计分析数据库。因此正在进行的其他类风湿关节炎，幼年特发性关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎研究将继续进行。辉瑞将与FDA和其他监管机构合作，在完成本研究后审查完整结果。
tofacitinib结构式
Xeljanz最早批准的剂量规格为5mg每日2次，不过FDA在2016/2/23又批准了Xeljanz的11mg每日1次缓释剂型，为辉瑞抵御礼来baricitinib的冲击构筑了一道屏障。
Xeljanz在不同地区获批适应症时间
2012年在美国被批准用于治疗类风湿性关节炎（RA），2017年被批准用于治疗银屑病关节炎（PsA），2018年5月30日，FDA批准将Xeljanz适应症扩大到用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成年患者。欧盟也已经批准Xeljanz用于这三种适应症的治疗。
2017年3月，国家药品监督管理总局（原CFDA）批准Xeljanz适用于单药或与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用治疗对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者。
安全监测委员会提出的关于高剂量Xeljanz的担忧引发了公众对其他JAK抑制剂潜在安全性的质疑。就在几天前，AbbVie宣布FDA将优先审查其用于治疗成人中重度类风湿性关节炎患者JAK抑制剂upadacitinib新药申请（NDA）。AbbVie表示，Upadacitinib预计将在2019年第三季度作出监管决定。欧洲药品管理局也正在审查upadacitinib治疗成人中重度类风湿性关节炎患者的情况。
参考资料：High Dose of Pfizer’s Xeljanz Raises Red Flag in a Post-Marketing Study