【专家视角】—皮肤科生物制剂的主要不良反应及对策

目前生物治疗在皮肤科应用最广泛的疾病是银屑病，主要制剂有肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂、白细胞介素12/23（IL-12/23）拮抗剂和IL-17拮抗剂。① TNF-α拮抗剂主要有依那西普（Etanercept）及其生物类似物、英夫利西单抗（Inflaximab）和阿达木单抗（Adalimumab），需重视结核杆菌感染或播散，以及乙肝病毒（HBV）的再激活等不良反应；② 少数接受IL-12/23拮抗剂乌司奴单抗（Ustekinumab）治疗的患者可能发生心肌梗死、脑血管意外甚至心源性猝死；③ IL-17拮抗剂中，抗IL-17A司库奇尤单抗（Secukinumab）应用中值得关注的不良反应是皮肤黏膜念珠菌感染。

奥马珠单抗（Omalizumab）是抗IgE人源化单克隆抗体，用于治疗重症过敏性哮喘、顽固的慢性荨麻疹等由IgE介导的过敏性疾病，临床应用中需注意各种过敏反应和发生恶性肿瘤的风险。

拮抗IL-4/IL-13通路是治疗特应性皮炎的靶向策略，目前应用最广泛的是抗IL-4受体单抗Dupilumab，其主要不良反应包括注射部位反应、结膜炎、睑缘炎、角膜炎、头痛、疱疹病毒感染、一过性嗜酸粒细胞增多等。

针对B细胞表面CD20或CD19分子的生物制剂主要治疗以B细胞为主的免疫紊乱或B细胞肿瘤，目前应用最广泛的是抗CD20单抗——利妥昔单抗（Rituximab），其主要不良反应包括各种感染和HBV再激活，其他不良反应还有输液反应、过敏甚至重症药疹、心律失常、肾脏毒性等。

开始生物治疗之前应对患者的健康状况进行系统评估和筛查，如需进行结核病、HBV、HCV、HIV和恶性肿瘤筛查，活动性感染患者不应使用生物治疗。生物治疗开始后以及治疗过程中乃至治疗停止后的一定时期内，要注意监测有无不良反应发生，做到及时发现和处理。

目前妊娠期生物治疗的安全性表现良好，但用药前仍需要充分告知患者有造成胎儿畸形的风险，并签署知情同意书。对于妊娠期接受生物制剂治疗者，其婴儿出生后应推迟减毒活疫苗的接种。儿童应用生物制剂的疗效和安全性整体情况良好，但数据量和证据等级均较局限。与成年人相比，儿童应用生物制剂后需要常年使用的可能性更大，因此由于长期生物治疗而诱发自身免疫病或恶性肿瘤的风险更值得关注。对于既往有恶性肿瘤病史，因银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病等需要应用生物制剂者，目前有限的资料并未显示明显增加肿瘤复发的风险，建议慎用。

新的生物治疗方法和手段还在不断涌现，在取得临床成功的同时也必将会在安全性方面带来更多的挑战，值得我们重视和关注。未来，药物基因组学以及精准医学概念和技术方法的引入有望在很大程度上解决治疗反应个体差异的关键问题，将生物治疗推向更加高效和安全的新阶段。