（信达生物出品）信迪利单抗小剧场

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阿信

信迪利单抗

全人源单克隆抗体，极低免疫原性

IgG4 Fc-S228P修饰，弱化ADCC/CDC功能，抗体结构稳定

强抗原抗体作用，高受体占位率

显著提高T细胞浸润，强效抗肿瘤

信迪利单抗是信达和全球酵母展示技术领导者Adimab合作，开发的全人源高亲和力单克隆抗体，Adimab的酵母展示技术具有库容足够大（可筛选高亲和力抗体和解离速率超低）和对成药性（蛋白稳定性、溶解度等）进行定向的高通量筛选的平台优势。采用IgG4分子框架并对其铰链区序列进行了改构（S228P），消除了野生型IgG4抗体容易发生铰链区Fab臂交换现象，产生了更“稳重”的抗体。弱化了ADCC/CDC作用，避免了Fc段介导的巨噬细胞对T细胞的杀伤和消耗。

全人源抗体，从优秀到卓越的最后10%

Nature knows best: fully human antibodies take the therapeutic lead.

抗体结构示意图

IgG，免疫球蛋白G；PD-1抗体均采用IgG4蛋白，FC段的ADCC与CDC作用较弱；CDR，互补决定区；人源化抗体与全人源型抗体的差异主要在于这个CDR区的序列来自于人还是小鼠；HLA，人白细胞抗原；VH，免疫球蛋白重链可变区；VL，免疫球蛋白轻链可变区。

从鼠抗体（红色结构域）到全人源抗体（蓝色结构域）的抗体人源化的示意图。人源化过程是将鼠（murine）CDR蛋白质序列保留，并且替换上人抗体框架区域来实现。

全人源抗体的CDR序列和框架区域序列来源于人，最大程度减少因物种差异导致的免疫原性问题（即治疗性抗体本身作为“异物”引起的人体免疫系统应答反应）。

这种人体对治疗性抗体产生的免疫应答反应，除了最受关注的过敏反应以外，最常见的结果就是产生抗药抗体 anti-drug antibodies (ADA)，可能中和治疗性抗体的疗效，或产生不良反应。

抗药抗体

能够与治疗性抗体结合，通过介导治疗性抗体快速清除或影响治疗性抗体与靶点的结合两个方面影响药效。

来自信迪利单抗4项临床研究 381例患者的免疫原性检测结果提示，信迪利单抗治疗的ADA发生率仅为 0.52%（2/381），Nab 的发生率仅为 0.26%（1/381）。（Innovent data on file）

强效结合PD-1分子，阻断肿瘤细胞与T细胞的握手

小囧

耗竭T细胞

狡诈的肿瘤细胞甚至能够通过上调PD-L1的表达，来使T细胞处于“耗竭”状态，免疫监视功能受到抑制。

通过PD-1与PD-L1的秘密握手，T细胞的免疫监视和有效攻击“侵入者”的功能受到抑制，促使T细胞放弃对肿瘤细胞的有效识别和攻击。

PD-1/PD-L1阻断性抗体能够有效阻断这一“邪恶的握手"。

肿瘤免疫反应的动员，耗竭T细胞（小囧）的“再激活 reinvigorate”发生在治疗的早期，T细胞在被PD-1抗体有效激活，并在肿瘤内发挥抗肿瘤作用。PD-1抗体的亲和力将可能影响T细胞“再激活”的效果。

相对集中的疏水区域及成簇分布的作用键，更强更稳定的PD-1亲和力

在抗原和抗体相互作用中（PD-1分子和PD-1抗体），我们用平衡解离常数KD 来代表抗体的亲和力，KD 数值越小，亲和力越高。

利用表面等离子体共振（SPR）对PD-1单抗进行动力学分析，提示信迪利单抗具有较MDX-1106提高45倍、MK-375提高25倍的更强亲和力（KD分别为74pM，3186pM， 1785pM）。

信迪利单抗在Biacore测量中显示最低的解离常数值（Koff），分别为 sintilimab 8.028E-5，MDX-1106 1.465E-3，MK-3475 7.301E-3，表明它一旦与PD-1分子结合就具有较低的解离倾向。

影响解离常数的主要作用力是键长较短的疏水相互作用。与已发表的Nivolumab（Nature Communications. 8:14369,2017）和Pembrolizumab（ Cell Research 27:147–150,2017）的数据相比，信迪利单抗具有面积最大、成簇的疏水相互作用，是Nivolumab和Pembrolizumab的两倍 [结构未发表] 。

信迪利单抗疏水区域相对集中，更多的作用键成簇分布，达到最佳抗原抗体相互作用，从而具有更高亲和力，更长的解离时间，提示其具有更好的受体占位效应。

PD-1受体占位率超过95%

在9个接受信迪利单抗治疗的晚期实体瘤患者中检测 PD-1受体占位率。发现在所有剂量下（1 mg/kg, 3 mg/kg 和 10 mg/kg），接受单剂信迪利单抗静脉治疗后4周，受试者外周血循环CD3+T细胞的占位率都达到95%，长期稳定饱和占位。

YuanKai Shi,et al. Lancet Haematol 2019;6:e12-19

登上2019年《柳叶刀》子刊封面的ORIENT-1研究中，13例患者纳入药代药动分析，在第一次信迪利单抗200mg 静脉输注后，24小时内PD-1受体占位率即达到95%，并在整个治疗持续期间保持高度稳定，连续给药维持高占位率。此项研究中，信迪利单抗治疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者客观缓解率达到80.4%，完全缓解率达到34%（IRRC-assessed）。Shi Y,et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Haematol. 2019 Jan;6(1):e12-e19.

扩张T细胞兵火库，强效抗肿瘤

PD-1抗体在体内持续高饱和占位可以长期有效激活肿瘤免疫反应。在临床前的NCI-H292肿瘤人源化小鼠模型中，信迪利单抗能够明显提高肿瘤组织中 CD8+T细胞的浸润，与信迪利单抗临床研究中显示的有效抗肿瘤效应一致。（Innovent data on file）

关于信迪利单抗

信迪利单抗是来源于酵母展示平台的全人源单克隆抗体，在患者体内具有极低的免疫原性；采用IgG4抗体框架并经过S228P修饰，弱化ADCC/CDC，抗体结构稳定；疏水区域集中分布，成簇的作用键，保障最佳抗体抗原相互作用，保证体内高受体占位率；显著提高肿瘤区域杀伤性T细胞浸润，提供强大的抗肿瘤效应。

目前信迪利单抗已经于2018年12月正式获得国家药品监督管理局的批准，用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤, 并入选2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南。目前有超过二十多个临床研究（其中8项是注册临床试验）正在进行，以探讨信迪利单抗在其它实体肿瘤上的抗肿瘤作用。

参考文献：

1. Zhang S., et al., Preclinical characterization of Sintilimab, a fully human anti-PD-1 therapeutic monoclonal antibody for cancer. Therapeutic Antibody 1(2): 45-53, 2018

2. The role of genetics and antibodies in sepsis.Ann Transl Med 2016;4(17):328

3. Advances and challenges in therapeutic monoclonal antibodies drugdevelopment. Braz. J. Pharm. Sci. 2018;54(Special):e01007

4. The immunogenicity of humanized and fully human antibodies. Residual immunogenicity resides in the CDR regions.MAbs. 2010 May-Jun; 2(3): 256–265.

5. Epigenetic stability of exhausted T cells limits the durability of reinvigoration by PD-1 blockade. Science,2016.

6. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockadepredicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nature Medicine volume 25, pages454–461 (2019)

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