小鼠是早期生物医学研究非常有价值的模型动物，但许多在这类动物中显示出希望的药物在人类试验中却失败了。先前，遗传和生理等特征的差异一直被认为是导致小鼠和人类研究结果不同的主要原因，然而近些年，科学家们开始意识到，微生物群等环境因素可能也有影响。
8月2日，发表在Science杂志上[1]的一篇论文中，来自美国NIH等机构的研究者们发现，与实验室常用的小鼠相比，一种被设计具有与野生小鼠相似微生物群的新型小鼠模型可能能够更好地预测人类对某些药物的反应。
研究者们重复了两项临床前研究，这些研究中的药物先前在常用小鼠模型中均显示出了阳性结果，但在人类测试中结果却相反。利用该研究中的新小鼠模型，他们观察到药物在小鼠和人类中发挥了相似的作用。
目前，在大多数临床前工作中，研究人员使用表达特定基因的近亲繁殖小鼠，并在无菌环境中饲养它们。这相当于一个人从出生到成年都处于完全无菌的环境中，从未受到感染。显然，对正常人来说，这并不现实。
微生物群是指生活在人和动物体内外数以万亿计的微小微生物，如细菌、真菌和病毒，它们在保持免疫系统健康方面发挥着至关重要的作用。与在人工环境中饲养的干净的实验室小鼠不同，野生小鼠与它们在外部世界遇到的微生物建立了共生关系——就像人类一样。
大约6年前，现任职于NIH的胃肠病学家Stephan P. Rosshart博士在参加一场讲座时第一次听到了“微生物群”一词。之后，他开始好奇，是否拥有更“野生”（more “wild”，代表了小鼠与生活其体内外的细菌、病毒和真菌的共同进化）微生物群的小鼠可能能够提供一个更准确的人类模型。
事实上，研究人员通常使用“更干净”的近交系实验室小鼠是有原因的。这类小鼠基因组可被测序，且变异性有限，更容易被研究。Rosshart博士和他的团队沿用了无菌小鼠的这种可靠性，将C57BL/6小鼠（最常用的实验小鼠品系）的胚胎移植到了雌性野生小鼠体内。雌性野生小鼠生出的后代被他们称为“wildlings”，这类小鼠既获得了野生小鼠的微生物和病原体，同时保留了实验室小鼠的基因，使它们更适合用于研究。
尽管在科学研究中，移植胚胎是一种常见的做法，但这是首次有团队将来自实验室的胚胎移植到野生动物中。这样做的目的是确保“wildlings”类小鼠在产道中接触代孕“母亲”的微生物。
经过分析，科学家们发现，“wildlings”类小鼠不仅获得了野生小鼠的微生物和病原体，且它们肠道、皮肤和阴道中的细菌以及真菌和病毒的数量和种类都与野生小鼠非常相似。此外，研究人员还测试了“wildlings”类小鼠微生物群的稳定性和恢复力，并发现微生物群在5代之内是稳定的，且能够从环境挑战中恢复。例如，当用抗生素处理小鼠7天后，传统的实验室小鼠的肠道微生物群发生了变化，且一直没有得以恢复，但“wildlings”类小鼠的微生物群不久后则完全恢复了。此外，给小鼠喂食10周高脂肪饮食后，实验室小鼠的微生物群发生了显著变化，且再也没有回到基线水平，但“wildlings”类小鼠的微生物群只发生了轻微变化，且在这类饮食结束后不久就恢复到原来的状态。作者们认为，如果“wildlings”类小鼠模型得以广泛应用，那么，它们稳定性和适应性可以提高生物医学研究的有效性和重现性。
接着，为了弄清“wildlings”类小鼠作为临床前模型的表现如何，Rosshart的小组利用这种新型小鼠模型测试了两种免疫系统靶向疗法。在常用实验室小鼠模型中，这两种药物均表现出了极具希望的治疗潜能，但随后的人体试验表明，它们对人类患者并没有帮助。
第一个实验测试了一种名为CD28SA的单克隆抗体，该抗体被用于靶向调节性T细胞。在1999年发表的最初小鼠研究中，接受该抗体治疗的动物表现出了T细胞增殖，从而抑制了炎症，因此，研究人员认为CD28SA有望用于自身免疫性疾病患者或正在接受移植的患者。不幸的是，第一批接受这种药物治疗的人类患者炎症反而增强了，试验也因此被叫停。
当Rosshart博士及其团队重复这项研究时，C57BL/6小鼠表现出了与原始小鼠实验相同的积极反应，但“wildlings”类小鼠对该抗体的反应与人类一样，表现为炎症加剧。
研究小组重复的第二项研究是关于治疗脓毒症的抗体。同样，C57BL/6小鼠显示出了具有误导性的阳性结果，而“wildlings”类小鼠对该抗体的反应与人类相似。
基于这些结果，Rosshart博士认为，他们新开发的小鼠模型或许能够更准确的预测药物在人类中的反应，阻止一些不必要的临床试验的进行。此外，他强调，健康的微生物群不仅对免疫系统重要，对消化、新陈代谢，甚至对大脑也很重要。“wildling”类小鼠还可以帮助我们更好地理解疾病的成因，对许多生物医学研究领域都有益。
“这项研究意义重大，它提示转化医学研究者，尽管常用的实验室小鼠并不能很好地预测药物在人类中的最终反应，但事实上，科学界有希望开发出更好的小鼠模型，以优化药物的临床前开发。”华盛顿州立大学肠道微生物学研究人员Franck Carbonero说。
NIH下属国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)主任Griffin P. Rodgers博士也表示，“wildling”类小鼠模型可能会带来重大发现，帮助治疗和预防疾病，最终改善人类健康。
小结
相关论文：
[1] Stephan P. Rosshart et al. Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses. Science(2019).
参考资料：
1# New Mouse Model Predicts Two Clinical Trial Failures in Humans
2# 'Wildling' mice could help translate results in animal models to results in humans
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