药品生产是一门复杂的科学，任何一个环节的疏忽，都可能导致药品生产不符合质量要求。在无菌制剂的生产过程中，无菌控制尤其重要，如果部分产品受到污染，按照药典 规定的检验量，被检验出的概率很低，因而，《药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）》认为，产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造 的所有环节，故此，ＧＭＰ的理念更加注重过程的控制。
据文献报道，在无菌室由操 作人员引起的污染将达到总污染原因的95％，因此，如何控制人员对药品的污染成为 无菌制剂生产过程中必须解决的问题。为保证洁净室的无菌效果及无菌产品的无菌性，首先必须从人员的因素进行控制。
提倡洁净室中要按照无菌操作的原则操作
1、无菌室的发菌量。洁净室内的工作人员穿无菌服时，静止状态的发菌量一般为每人每分钟10～300个，躯体一般活动状态为每人每分钟150～1000个，快步行走状态为每人每分钟900～2500个；咳嗽一次的发菌量一般为每人每分钟70～700个，喷嚏一次一般为每人每分钟4000～62000个；穿平常衣服时的发菌量为每人每分钟3300～62000个；有口罩发菌量与无口罩发菌量之比为1:7～14。
2、相关规定。在《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录１无菌药品中的第六章人员章节中，对人员可能污染洁净区域乃至无菌产品的各种可能性加以阐述。
如第十九条：洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。
第二十条：凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合规定要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。
第二十二条：从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。
第二十三条：应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染和将污染物带入洁净区。以上条款对各种可能导致洁净区微生物污染的风险加以控制，其中“从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度”就包括违反无菌操作原则而可能导致污染的各种情况。
无菌药品生产过程中违反无菌操作的现象
1、使用过的手套时有乱放现象；更换手套时，脱去手套的手不经消毒便去开门，污染了门把手，门把手成了交叉污染的介质。
2、 在生产操作过程中，在层流下方，灭菌后的西林瓶倒下，用镊子扶起时，手臂伸在敞口的西林瓶上，极有可能造成对西林瓶的污染。
3、洁净区操作人员已养成间隔一段时间或触摸物品后用酒精消毒手的习惯，但实际操作中，如加胶塞、取灭菌后的用具时，应该在操作之前用酒精消毒手，但操作人员却总是习惯于操作后用酒精消毒手，不能掌握消毒手的正确时间。
4、 洁净室中其他错误行为。包括着装不正确，导致散播身体的粒子；未戴手套用手接触表面及物料，双手交叉；用手指擦头发或身体其他部位；在感冒或在其他疾病期间进入洁净室；在洁净室内戴首饰和手表；在洁净室使用错误的擦布清洁物料；在洁净室剧烈活动，快速行走；隔着工作台讲话；靠在工作台、产品或其他物料上；手、手臂和手肘放在工作台上休息；在工作台上滑动物品；使用掉在地上的工具和物品等等。
原因分析
1、没有无菌区和有菌区的概念。反思我们的无菌培训，内容多是微生物学和进出洁净室的规程，由于操作规程中不可能事无巨细，员工在实际生产中遇到规程中没有规定的情况，因为没有无菌区和有菌区的概念，常常会违反无菌操作的原则。
2、在设备出现小的故障时，为了生产能够继续进行，操作人员会做一些非正常的操作动作，因为没有较强的无菌概念或因迫切完成生产任务的思想唆使，违反无菌操作的行为时有发生。
解决办法
1、反复进行无菌概念的培训，是加强无菌概念的有效方法。在制药业的无菌操作方面，要根据生产实际，制定详细的无菌操作规程。如无菌室限定进入的人数，必须进入的人员方可进入；无菌衣的穿着顺序应从上到下，穿着时尽可能不接触无菌衣的外面；戴无菌手套时，裸手只可接触手套的内面，手套不得破损，大小合适；在洁净室尽量避免走动，避免不了时，动作要慢而轻；关键操作过程中不要拣地上的东西，掉在地上的物品按污染物处理；只能用无菌器具与无菌物料接触，使用无菌器具接触无菌物品前和接触污染物后要对无菌手套进行消毒；在洁净区的人员不要在层流下面的工作台上休息，不得靠墙和坐在地下，不操作时，应将前臂和双手放在前面，如需坐着，双手放在膝盖上，不得交叉双手和双腿，不得揉眼睛和鼻子，不要触摸口罩，避免不了时，之后须彻底的消毒手部；洁净区的人员必要时才可说话，但不得大声说话。
总之，洁净室人员的一切行为规范，都必须符合无菌操作原则，任何操作方式不得影响产品的无菌性，同时对操作人员进行反复培训，一旦遇到违反无菌操作方面的问题时，应及时分析原因并针对具体原因对员工开展无菌操作的培训。
2、设备的正常运行非常关键，对设备进行日常的维护，保证设备的正常运行，是操作人员减少非正常操作的主要保障，而非正常操作往往就是违反无菌操作原则的操作。
讨论
无菌药品的特殊性，决定了其生产过程的高风险性，如何控制质量风险，是无菌药品生产企业必须面对的问题。必须强化操作人员的无菌观念，对其进行反复的无菌操作技术培训，在日常工作中对操作人员的无菌操作进行监督，并采取奖罚措施，建立操作人员的利益与产品 质量挂钩的机制，形成操作人员自觉的按照无菌操作的原则规范自己的操作行为的氛围，是 保障无菌药品的无菌性的有效方法。
本文作者：崔菊霞，国药集团国瑞药业有限公司
本文来源：中国药事
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