一套DMF(Drug Master File)文件是递交给FDA的,包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中,使用到的厂房,操作流程或使用的物质的保密细节信息。DMF不是法律法规要求递交的,而是企业决定要不要递交。DMF包含的内容可支持: 临床研究申请(Investigational New Drug, IND), 新药注册(New Drug Application,NDA) 和仿制药注册(Abbreviated New Drug Application, ANDA), 另一个DMF,或是出口申请注册(Export Application),以及这些申请注册的变更或是补充申请。DMF注册
DMF有五种类型,其中:2000年后,I型DMF FDA已不再接受。 I 型:组织与人员、设施与设备和标准操作程序;II型:原料药、中间产品及其原料,制剂药;III型:包装材料——容器;IV型:赋形剂,着色剂,香料及其原料;V型:可被FDA接受的其它信息;DMF的状态分成两种,“A”=active:激活状态,意味着DMF可用,没有关闭; “I”=Inactive:未激活状态,意味着DMF被DMF持有者或FDA关闭。
公司如果想获得V型的DMF号,应获得DMF的清晰理由(Clearance);如果没有获得Clearance,在申请获得DMF号时,应在说明清楚DMF所包含的内容,例如无菌处理设施申请中CMC(Chemistry, Manufacturing and Controls)部分的资料编写格式。DMFs应该根据CTD格式来编写。MaPP(Manual of Policies and Procedures) 中包含了审评者的职责。审评者按照Question-based Review(QbR) format 来审评。所有II型DMF中的原料药和制剂部分,也可参考QbR格式来写,尽管这并不是要求。
在GDUFA (Generic Drug User Fee Action, 仿制药付费者法案 )中规定支持仿制药申请的 II型DMF才需要进行完整性审评。参见指南”Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA”(CA Guidance);仿制药付费者法案包括了DMF费用条款,完整性审评以及和DMF持有者的交流。GDUFA只适用于支持ANDA申请的原料药(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)II型DMF。GDUFA中不适用于的II型DMF,如下:其他种II型,IV型和V型的DMF;其他II型DMFs:
II型 原料药和原料药中间体参考指南:1)"Guidance for Industry M4Q: The CTD - Quality".2)Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products: Questions and Answers DRAFT GUIDANCE3) GDUFA4) ICH 指南:Q11 Development and Manufacture of Drug Substances III型 包装材料—容器参考的指南:1)Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation2)MAPP 5015.5 CMC Reviews of Type III DMFs for Packaging Materials III型DMF应用CTD格式来编写。单个的部件(Single components)和构建材料(materials of construction) 应按照原料药格式来编写。例如,生产制造过程应包含在S.2里面。组装的包装系统(Assembled container closure systems)可作为制剂的格式来写,例如构建材料可写在P.1里面 (3.2.p.1: description and composition of the drug product), 最终包装材料的放行标准可包含在P.5(3.2.P.5: control of drug product)中。 IV型:赋形剂,着色剂,香料及其原料参考的指南:1)DMF Guidance 2)Guidance for Industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of PharmaceuticaExcipients”(如有毒理研究的CMC信息包含在IV型的DMF中)IV型DMF如只包含单一的物质,可用CTD中原料药的格式来写;如包含的是混合物,例如香料的混合物,可用CTD中的制剂格式来写。如果资料中包含毒理研究的CMC信息,毒性研究的CMC信息应包含在另外的一卷或几卷中。尽管最好是把独立研究的CMC信息作为V型DMF来递交。在电子递交的辅料DMF中,关于毒性研究的信息应该包含在合适的模块中。V型:可被FDA接受的其它信息参考的指南:1)21 CFR 314.420(a)2)Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products根据法令,DMF持有者如果想申请V型DMF,必须给FDA清晰的理由(obtain clearance from FDA)(除了上述第二个指南中的无菌处理设施)。潜在的V型DMF持有者应该将他们的请求发送到dmfquestion@cder.fda.gov,